Μελέτη νεώτερων δεικτών κυτταρικού πολλαπλασιασμού σε καρκινώματα ωοθηκών

Abstract

Minichromosome maintenance proteins (MCM) have recently emerged as novel proliferation markers with prognostic implications in several tumour types. Also replication protein A (RPA) is an ssDNA-binding protein required for the initiation of DNA replication and the stabilization of ssDNA. This is the first study investigating MCM-2, MCM-5 and RPA2 immunohistochemical expression in a series of 161 patients with ovarian adenocarcinomas ( OC ) and 43 patients with low malignant potential (LMP) tumours aiming to determine possible associations with clinicopathological parameters, the conventional proliferation index Ki-67, cell cycle regulators (p53, p27Kip1, p21WAF1 and pRb) and patientsʼ outcome. Survival analysis was restricted to adenocarcinomas. A strong positive correlation was established between MCM-2 or MCM-5 expression level and Ki-67 LI (P<0.0001) as well as p53 protein (P=0.0038 and P=0.0500, respectively). Moreover, MCM-2 LI was inversely correlated with p27Kip-1 LI (P=0.0068). RPA2 protein expression was observed in all cases, whereas the staining intensity varied from weak to strong. Both MCM-2 and MCM-5 were associated significantly with adverse patients outcome in both univariate (≥20 vs >20%, P=.0011 and ≥25% vs <25%, P=0.0100, respectively) and multivariate (P=0.0001 and P=0.0090, respectively) analysis. RPA2 remained an independent predictor of survival (P=0.002) even after adjustment for MCM-2 and MCM-5 expression and when analysis was restricted to serous carcinomas (P=0.004). Our results further support the interrelation of RPA2 protein with MCM-2 and MCM-5 in OCs. Moreover, MCM-2, MCM-5 and RPA2 protein may play an important role in ovarian tumorigenesis, and may serve as useful independent molecular markers for stratifying patients with OC in terms of prognosis.

Οι πρωτεΐνες του συμπλέγματος συντήρησης μινι-χρωμοσωμάτων (MCM) εμφανίστηκαν πρόσφατα ως νέοι προγνωστικοί δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού σε διάφορους τύπους καρκίνου. Επίσης η αντιγραφική πρωτεΐνη Α (RPA) προσδένεται σε μονόκλωνο DNA και απαιτείται τόσο για την έναρξη της αντιγραφής του DNA όσο και για τη σταθεροποίηση των μονόκλωνων περιοχών DNA. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που ερευνά την ανοσο-ιστοχημική έκφραση των πρωτεϊνών MCM-2, MCM-5 και RPA2 σε μια σειρά από 161 ασθενείς με αδενοκαρκινώματα των ωοθηκών και 43 ασθενείς με χαμηλού κακοήθους δυναμικού (LMP) όγκους, που έχει στόχο να προσδιορίσει τις πιθανές συσχετίσεις αυτών των μορίων με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους, τον κλασσικό δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού (Ki-67 ), ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου (όπως p53, Ρ27 Kip1, WAF1 p21 και pRB) και την επιβίωση των ασθενών. Ισχυρά θετικές συσχετίσεις ανευρέθησαν μεταξύ των MCM-2 ή MCM-5 με τα επίπεδα έκφρασης των Ki-67 LI (p <0,0001) καθώς και της πρωτεΐνης p53 (p = 0,0038 και p = 0,0500, αντίστοιχα). Επιπλέον η έκφραση του MCM-2 σχετίζεται αντίστροφα με το Ρ27 Kip-1 (p = 0.0068). Η έκφραση της πρωτεΐνης RPA2 παρατηρήθηκε σε όλες τις περιπτώσεις ενώ η ένταση της χρώσης ποικίλει από αχνή έως έντονη. Τόσο η MCM-2 όσο και η MCM-5 σχετίζονται σημαντικά με δυσμενή πρόγνωση των ασθενών στη μονοπαραγοντική ( 20% vs > 20%, p = 0,0011 και 25% vs <25%, p = 0,0100, αντίστοιχα) και στην πολυπαραγοντική (p = 0,0001 και 0,0090 αντίστοιχα) ανάλυση επιβίωσης. Συμπερασματικά τα απoτελέσματά μας υποστηρίζουν τη σχέση της πρωτεΐνης RPA2 με τις MCM-2 και MCM-5 σε αδενοκαρκινώματα ωοθηκών. Επιπρόσθετα, η πρωτεΐνη RPA-2 αλλά και οι MCM-2 και MCM-5 φαίνεται να διαδραματίζουν ένα ρόλο στην καρκινογένεση των ωοθηκών και θα μπορούσαν να εξυπηρετήσουν ως χρήσιμοι μοριακοί δείκτες για την κατηγοριοποίηση των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα ωοθηκών σε συνάρτηση με την πρόγνωση.