Συχνότητα κατανομής των πολυμορφισμών του γονίδιου της COMT σε έλληνες ασθενείς με σχιζοφρένεια και σε μάρτυρες: μελέτη των SNPs rs737865, rs4680 και rs165599 της COMT

Abstract

Schizophrenia, a severe psychiatric condition, characterized by disturbances of cognition, emotion and social functioning, affects almost 1% of world population. There are currently no biological markers for schizophrenia, therefore its diagnosis relies solely upon subjective assessment of individuals’ clinical presentation. It has been assumed that schizophrenia occurs as a result of a primary defect within the dopamine neurotransmission system. Aim Recent studies that evaluated the role of Catechol-O-methyltransferase enzyme (COMT) polymorphisms in the occurrence of schizophrenia have resulted in ambiguous findings. The current study was conducted in order to gain an insight on the possible association of schizophrenia with three polymorphisms, namely, rs737865, rs4680 and rs165599. Materials and methods All schizophrenia patients participating in the study were recruited from the Athens “Dafni” Hospital whereas controls from the sample bank of the spin off company of University of Athens “Research Diagnostics”. SNPs were genotyped using PCR-real time analysis on the LightCycler® 480 instrument (Roche). Chi-square test and logistic regression analysis were used to assess differences among cases and controls. Results A total of 108 patients diagnosed with schizophrenia and 97 individuals without a history of psychiatric disorder participated at the study. None of the three SNPs rs737865, rs4680 and rs165599 were found to be independently associated with schizophrenia. However, haplotype analysis showed that cases have higher expression of the T-A-A haplotype, and participants with that haplotype were at increased risk for developing the disease (OR=1.52; 95%CL: 1.12-2.08; p=0.008). Lastly, participants with genotype T/C-A/AA/ A were more susceptible to the disease (OR=2.13; 95%CL: 1.02-4.47; p=0.045). Similarly, participants with T/T-A/A-G/A were more likely to develop the disease (OR=3.20; 95% CI: 1.02-10.05; p=0.046) Discussion In our haplotype analysis, we found that the A-A-A haplotype had association with the disease. We failed to replicate the risk haplotype observed in other studies. We attributed the difference to varying evolutionary histories of the populations, and to limitations in the diagnostic system. Possibly, schizophrenia is a multi-factorial disorder with many genes contributing to its susceptibility, whereas the COMT variants, via mutual interaction with other genes and environmental factors, may increase the risk of the disease. Our study adds to the above hypothesis showing an association of the COMT gene and schizophrenia in a Greek population.

Εισαγωγή: Η σχιζοφρένεια είναι μία από τις σοβαρότερες ψυχικές διαταραχές, η οποία εκδηλώνεται με θετικά και αρνητικά συμπτώματα, αποδιοργανωμένη συμπεριφορά και επηρεάζει τόσο την λειτουργικότητα, όσο και το περιβάλλον του πάσχοντος. Αφορά το 1% του πληθυσμού παγκοσμίως. Επιπλέον, δεν υπάρχουν συγκεκριμένοι βιολογικοί δείκτες για τη διάγνωση της νόσου, η οποία στηρίζεται σε υποκειμενικά κριτήρια κλινικής εξέτασης. Πιστεύεται ότι η σχιζοφρένεια είναι το αποτέλεσμα μίας πληθώρας παραγόντων, οι οποίοι δρουν συνεργικά για τη εκδήλωση της ασθένειας. Ένας από αυτούς είναι η διαταραχή του νευροδιαβιβαστικού συστήματος της ντοπαμίνης. Πρόσφατες μελέτες, οι οποίες προσπαθούν να διευκρινήσουν τον ρόλο των πολυμορφισμών της κατεχολ-ο-μεθυλτρανφεράσης (COMT), ένζυμο που αποκοδομεί την ντοπαμίνη, έχουν δώσει αντικρουόμενα αποτελέσματα. Σκοπός: Στόχος της μελέτης μας είναι να εξετάσουμε την πιθανή συσχέτιση τριών πολυμορφισμών του γονιδίου της COMT (rs737865,rs4680 και rs165599) με τη σχιζοφρένεια. Υλικά –Μέθοδος: Στη μελέτη συμμετείχαν 108 ασθενείς με σχιζοφρένεια, οι οποίοι προέρχονταν από το Ψυχιατρικό Νοσοκομείο «Δαφνί» και 97 δείγματα υγιών μαρτύρων, τα οποία ελήφθησαν από την τράπεζα δειγμάτων της spin off εταιρείας του Πανεπιστημίου Αθηνών Research Diagnostics. Έγινε γονοτύπηση των τριών μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών με την αναλυτική μέθοδο PCR-real time και με τη βοήθεια του μηχανήματος Light Cycle®480 της εταιρίας Roche. Το κριτήριο χι- τετράγωνο και η λογαριθμική ανάλυση παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των διαφορών μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Αποτελέσματα: Κανένας εκ των τριών πολυμορφισμών, rs737865,rs4680 και rs165599, δε βρέθηκε να σχετίζεται ανεξάρτητα με τη σχιζοφρένεια. Παρόλα αυτά, η απλοτυπική ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς έχουν υψηλότερη έκφραση του T-A-A απλοτύπου και οι συμμετέχοντες που φέρουν αυτό τον απλότυπο έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν την ασθένεια (ΣΚ=1.52; 95%OA:1.12-2.8; p=0.008). Επιπλέον, οι συμμετέχοντες με γονότυπο T/C-A/A-A/A έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου (ΣΚ=2,13; 95%OA:1.02-4.47; p=0.045) καθώς και οι συμμετέχοντες με έκφραση Τ/Τ-Α/Α-G/A (ΣΚ=3,20; 95%OA:1.02-10.05; p=0.046). Συζήτηση: Στη μελέτη μας ο απλότυπος κινδύνου είναι ο T-A-A (A-A-A), ενώ ο T-G-G είναι ο προστατευτικός απλότυπος. Το αποτέλεσμα αυτό θα μπορούσε να ερμηνευτεί σύμφωνα με τη μελέτη των Bray et al., όπου ο G-G-G απλότυπος παρουσιάζει μειωμένη έκφραση COMTmRNA στον φλοιό. Θα μπορούσαμε να υποθέσουμε ότι ο αντίστροφος απλότυπος A-A-A, που είναι και ο απλότυπος κινδύνου στη μελέτη μας, θα έχει αυξημένη έκφραση COMTmRNA στο φλοιό, συνεπώς χαμηλά επίπεδα ντοπαμίνης στον φλοιό και υψηλά επίπεδα ντοπαμίνης υποφλοιϊκά, γεγονός το οποίο συμβαίνει στη σχιζοφρένεια σύμφωνα με τη νεώτερη θεωρία της ντοπαμίνης. Επιπρόσθετα, δε μπορέσαμε να επιβεβαιώσουμε τους απλοτύπους κινδύνου που αναφέρουν άλλοι ερευνητές. Αυτή η μη συμφωνία μπορεί να οφείλεται στην ποικιλομορφία των διαφόρων πληθυσμών, η οποία προκύπτει από διαφορές της εξελικτικής τους πορείας, καθώς και στους περιορισμούς του διαγνωστικού συστήματος της ασθένειας. Συμπέρασμα: Η μελέτη μας επιβεβαιώνει τη γενετική συμβολή της COMT στην σχιζοφρένεια στο δείγμα του Ελληνικού πληθυσμού που εξετάστηκε.