Η σημασία της αγγειοποιητίνης-2 στο σηπτικό σύνδρομο

Abstract

We aimed to investigate if angiopoietin-2 (Ang 2) participates in the septic process and what may be the role of monocytes as a site of release of Ang 2 in sepsis. Concentrations of Ang 2 were estimated in sera and in supernatants of monocytes derived from a cohort of 90 patients with septic syndrome due to ventilator-associated pneumonia (VAP). Mononuclear cells of 17 healthy volunteers were stimulated by serum of patients in the presence or absence of various intracellular pathway inhibitors. Ang 2 gene expression after stimulation was also tested. Ang 2 was higher in patients with septic shock compared to patients with sepsis, severe sepsis and controls. Ang 2 was significantly increased in non-survivors compared with survivors. Serum levels greater than 9700 pg/ml were accompanied by a 3.254 odds ratio for death (p: 0.033). Ang 2 release from monocytes of septic patients was slightly decreased after stimulation with lipopolysaccharide (LPS) of Escherichia coli O55: B5. Release of Ang 2 from healthy mononuclear cells was stimulated by serum of patients with shock but not by serum of non-shocked patients (p: 0.016). Release was decreased by LPS; increased in the presence of a TLR4 antagonist; and decreased by anti-TNF antibody. RNA transcripts of PBMCs after stimulation with serum of patients with septic shock were higher than those after LPS stimulation. It is concluded that Ang 2 is increased in serum in the event of septic shock and that its increase is related to unfavorable outcome. It seems that a circulating factor may exist in the serum of patients with septic shock that stimulates gene expression and subsequent release of Ang 2 from monocytes. TLR4 and TNFα modulate release of Ang 2.

Σκοπός της παρούσης μελέτης είναι να διερευνήσει τη συμμετοχή της Αng 2 στη σηπτική διεργασία και το ρόλο των μονοκυττάρων, ως τόπο παραγωγής της στη σήψη. Η συγκέντρωση της Ang 2 εκτιμήθηκε στον ορό και στα υπερκείμενα των μονοκυττάρων 90 ασθενών με πνευμονία του αναπνευστήρα. Μονοκύτταρα 17 υγιών εθελοντών ενεργοποιήθηκαν με ορό σηπτικών ασθενών με την παρουσία ή την απουσία ποικίλων ανασταλτών ενδοκυττάριων οδών. Επιπλέον εκτιμήθηκε η γονιδιακή έκφραση της Αng 2 μετά την ενεργοποίηση των κυττάρων. Τα επίπεδα της Αng 2 ήταν υψηλότερα στον ορό των ασθενών με σηπτική καταπληξία σε σχέση με αυτά των ασθενών με απλή ή σοβαρή σήψη και των υγιών εθελοντών. Επίπεδα ορού υψηλότερα από 9700 pg/ml συνοδεύονταν από 3. 254 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για θάνατο (p=0.033). Η παραγωγή Αng 2 από τα μονοκύτταρα σηπτικών ασθενών ήταν ελαφρώς μειωμένη μετά την ενεργοπίηση με ενδοτοξίνη LPS από E.coli Ο55: Β5. Η απελευθέρωση Αng 2 από τα μονοκύτταρα υγιών ενεργοποιήθηκε με τον ορό ασθενών με σηπτική καταπληξία, αλλά όχι με τον ορό μη σηπτικών ασθενών (p=0.016). Η απελευθέρωση μειώθηκε με την προσθήκη ενδοτοξίνης LPS, αυξήθηκε με την παρουσία ανταγωνιστή TLR4 και μειώθηκε με αντίσωμα anti-TNF. Τα αντίγραφα RNA των PBMCs μετά την ενεργοποίηση με ορό ασθενών με σηπτική καταπληξία ήταν υψηλότερα από εκείνα μετά την ενεργοποίηση με LPS. Συμπεραίνεται ότι η Αng 2 αυξάνεται στον ορό ασθενών με σηπτική καταπληξία και η αύξηση αυτή σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Φαίνεται ότι ένας παράγοντας μπορεί να κυκλοφορεί στον ορό ασθενών με σηπτική καταπληξία που ενεργοποιεί την έκφραση του γονιδίου και επομένως την παραγωγή Αng 2 από τα μονοκύτταρα. Οι TLR4 και TNFα τροποποιούν αυτήν την παραγωγή της Αng 2.