Περίληψη
Η διατριβή διακρίνεται σε δύο ενότητες: στην πρώτη ενότητα παρουσιάζονται νέες προσεγγίσεις στην κινητική αποδέσμευσης φαρμάκων και στη δεύτερη ενότητα αναπτύσσεται ένα νέο σύστημα βιοφαρμακευτικής ταξινόμησης φαρμάκων που βασίζεται σε μια νέα προσέγγιση στην κινητική της διάλυσης. Η πρώτη ενότητα αποτελείται από τρία κεφάλαια. Στο κεφάλαιο 1.2, περιγράφεται η ανάπτυξη μοντέλου για την κατά ακτίνα και άξονα Case II αποδέσμευση φαρμάκου από δισκία κυλινδρικού σχήματος. Εξάγεται η γενική λύση για την κινητική της αποδέσμευσης η οποία προσεγγίζεται ικανοποιητικά από την ημιεμπειρική εξίσωση του νόμου δύναμης που εφαρμόζεται κατά κανόνα για το 60% της καμπύλης αποδέσμευσης του φαρμάκου. Στο κεφάλαιο 1.3, περιγράφεται η μελέτη των χωρικών μεταβολών των μετώπων διάβρωσης, διάχυσης και διόγκωσης, των στιβάδων πηκτής και διαλυμένου φαρμάκου από δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης σε σχέση με την κινητική αποδέσμευσης. Διαπιστώθηκε ότι οι μεταβολές αυτές μπορούν να περιγραφούν από εξισώσεις νόμου δ ...
Η διατριβή διακρίνεται σε δύο ενότητες: στην πρώτη ενότητα παρουσιάζονται νέες προσεγγίσεις στην κινητική αποδέσμευσης φαρμάκων και στη δεύτερη ενότητα αναπτύσσεται ένα νέο σύστημα βιοφαρμακευτικής ταξινόμησης φαρμάκων που βασίζεται σε μια νέα προσέγγιση στην κινητική της διάλυσης. Η πρώτη ενότητα αποτελείται από τρία κεφάλαια. Στο κεφάλαιο 1.2, περιγράφεται η ανάπτυξη μοντέλου για την κατά ακτίνα και άξονα Case II αποδέσμευση φαρμάκου από δισκία κυλινδρικού σχήματος. Εξάγεται η γενική λύση για την κινητική της αποδέσμευσης η οποία προσεγγίζεται ικανοποιητικά από την ημιεμπειρική εξίσωση του νόμου δύναμης που εφαρμόζεται κατά κανόνα για το 60% της καμπύλης αποδέσμευσης του φαρμάκου. Στο κεφάλαιο 1.3, περιγράφεται η μελέτη των χωρικών μεταβολών των μετώπων διάβρωσης, διάχυσης και διόγκωσης, των στιβάδων πηκτής και διαλυμένου φαρμάκου από δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης σε σχέση με την κινητική αποδέσμευσης. Διαπιστώθηκε ότι οι μεταβολές αυτές μπορούν να περιγραφούν από εξισώσεις νόμου δύναμης του χρόνου. Η κινητική αποδέσμευσης του φαρμάκου φαίνεται να είναι στενότερα συνδεδεμένη με τη χρονική εξέλιξη της μεταβολής του πάχους στιβάδας του διαλυμένου φαρμάκου, γεγονός που ενισχύει τη φυσική υπόσταση της υπόθεσης για την ισχύ ετερογενών συνθηκών στην εξέλιξη της διαδικασίας. Στο κεφάλαιο 1.4, περιγράφεται η εφαρμογή του νόμου δύναμης στην ανάλυση της κινητικής αποδέσμευσης χρησιμοποιώντας το σύνολο των δεδομένων αποδέσμευσης, η οποία βρέθηκε ικανοποιητική σε πολλές περιπτώσεις. Η ερμηνεία του ευρήματος αυτού βασίζεται στην υπόθεση της μη κλασικής διάχυσης λόγω των τοπολογικών περιορισμών μέσα στο σύστημα του πολυμερούς. Η δεύτερη ενότητα βασίζεται σε μια νέα προσέγγιση της διάλυσης φαρμάκων που οδήγησε στην ανάπτυξη ενός ποσοτικού συστήματος βιοφαμακευτικής ταξινόμησης των φαρμάκων. Στο κεφάλαιο 2.2, περιγράφεται η σχέση του μέσου χρόνου διάλυσης με το λόγο δόσης / διαλυτότητας του φαρμάκου στο κλασικό μοντέλο της στιβάδας διάχυσης. Αποδεικνύεται ότι όταν οι τιμές του αδιάστατου (κανονικοποιημένου ως προς τον όγκο) λόγου δόσης / διαλυτότητας είναι μικρότερες της μονάδας, ο μέσος χρόνος διάλυσης εκφράζεται ως συνάρτηση του λόγου και της κινητικής σταθεράς του ρυθμού διάλυσης. Στην ειδική περίπτωση που ο λόγος ισούται με τη μονάδα, ο μέσος χρόνος διάλυσης είναι το αντίστροφο της κινητικής σταθεράς. Στο κεφάλαιο 2.3, αναπτύσσεται ένα Ποσοτικό Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης (QBCS) που βασίζεται στον κεντρικό ρόλο του λόγου δόσης / διαλυτότητας. Ένας μεγάλος αριθμός φαρμάκων κατηγοριοποιήθηκε στις 4 τάξεις (I-IV) του συστήματος. Τα πειραματικά δεδομένα της έκτασης της απορρόφησης συνδυάστηκαν με ημιποσοτική εκτίμηση της απορρόφησής τους και την ταξινόμησή τους στις τάξεις I-IV. Παρατηρήθηκαν αποκλίσεις μόνο για ορισμένα φάρμακα της τάξης ΙΙ. Στο κεφάλαιο 2.4, αναπτύσσεται ένα μια μαθηματική προσέγγιση για τον εντοπισμό φαρμάκων με εκτεταμένη απορρόφηση στην Τάξη ΙΙ του Συστήματος Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης. Η εκτεταμένη απορρόφηση και η ταυτόχρονη αδυναμία εκπλήρωσης των κριτηρίων για την ταξινόμηση στην τάξη Ι των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων ερμηνεύτηκαν με βάση ένα δυναμικό μοντέλο διάλυσης - πρόσληψης σε συνδυασμό με το QBCS.
περισσότερα
Περίληψη σε άλλη γλώσσα
This PhD thesis is divided into two parts. The first part deals with new approaches in drug release kinetics. In the second part, a new biopharmaceutics classification system is developed based on new considerations of dissolution kinetics. The first part consists of three chapters. In chapter 1.2, an analysis of Case II drug transport with radial and axial release from cylinders is presented. The general equation for this type of release is derived; it is compared to the semi-empirical equation of the power law, which is used up to 60% of the release profile. In chapter 1.3, the time evolution of the erosion, diffusion and swelling front movements, gel and dissolved drug layer thickness of swellable matrix tablets is studied using power of time equations. Release kinetics was found to be better correlated with the time evolution of dissolved drug layer thickness. In chapter 1.4, the application of power law to the analysis of the entire release profile is described. A hypothesis based ...
This PhD thesis is divided into two parts. The first part deals with new approaches in drug release kinetics. In the second part, a new biopharmaceutics classification system is developed based on new considerations of dissolution kinetics. The first part consists of three chapters. In chapter 1.2, an analysis of Case II drug transport with radial and axial release from cylinders is presented. The general equation for this type of release is derived; it is compared to the semi-empirical equation of the power law, which is used up to 60% of the release profile. In chapter 1.3, the time evolution of the erosion, diffusion and swelling front movements, gel and dissolved drug layer thickness of swellable matrix tablets is studied using power of time equations. Release kinetics was found to be better correlated with the time evolution of dissolved drug layer thickness. In chapter 1.4, the application of power law to the analysis of the entire release profile is described. A hypothesis based on the non classical diffusion of drug is used to interpret the successful application of the power law to the analysis of the entire drug release profile from a variety of polymeric systems. The second part is based on a new approach in drug dissolution kinetics. Based on this finding, a quantitative biopharmaceutics system was developed. Chapter 2.2 deals with the relation between the Mean Dissolution Time (MDT) and dose / solubility ratio for the diffusion layer model. It was proven that the MDT depends on the dimensionless (normalized to volume) dose / solubility ratio when the latter is smaller than unity. In the special case where the ratio is equal to one, the MDT is equal to the reciprocal of the kinetic constant. In chapter 2.3, a Quantitative Biopharmaceutics Classification (QBCS) is developed based on the central role of dose / solubility ratio for drug dissolution kinetics in the GI tract. A large number of drugs are classified in the four classes (I-IV) of the system. Semi-quantitative estimates of the extent of absorption for a large number of drugs in conjunction with their classification to classes I-IV were compared with actual experimental values. Significant deviations were observed only for some drugs of Class II. In chapter 2.4, a new mathematical approach for the identification of biowaivers in Class II drugs of Biopharmaceutics Classification System is described. A dynamic dissolution - uptake model is used to explain the extensive absorption of non-steroidal anti-inflammatory drugs, which do not fulfill the criteria for Class I classification.
περισσότερα