Μελέτη συµπλόκων των στοιχείων χαλκού, µολυβδαινίου και κοβαλτίου µε χηλικούς υποκαταστάτες. Εφαρµογή στη θεραπεία και τη διάγνωση

Abstract

The subject of the doctoral thesis concerns the study of some transition metal complexes with chelating agents that are of biological and pharmacological interest. Particularly, the reaction of copper, molybdenum and cobalt with the ligands DiHydroxyBenzoic Acids (3,4-, 2,3- and 2,5-DHBA), L-Carnitine, Ascorbic Acid (AscA) and 2,3-DiHydroxy-Pyridine (2,3-DHP) is investigated. The common chemical feature of these molecules is that they can act as multidentate ligands forming also bidentate complexes with O-/O- or N-/Odonor atoms, which can be used as models for several biological cycles (enzymatic etc.). These ligands are important metabolites of organisms and frequently are used for therapeutic applications. The mentioned transition metals are essential nutrients for humans and plants participating in many biological functions such as oxygen activation. Molybdenum forms monomeric, oligomeric or polymeric complexes, depending on the synthetic experimental conditions. Recently, a lot of interest is concentrated on the polyoxo-molybdenum complexes, because of their possible applications in catalysis, new materials and pharmaceuticals (they are tested as antitumor, antidiabetic and antivirus drugs). Studying the reaction of Mo(VI) with catecholic derivatives, in weakly acidic aqueous solutions, a dimeric complex with 2,3-DHBA was prepared and characterized with spectroscopic methods, having the formula (PPh4)2[Mo2O5(2,3-DHBA)2(ΟΗ)2]. The presence of O2 leads to complexes with the ligand in the semiquinonate type, while the Μο2Ο5 2+ moiety makes a bridge between the two semiquinone molecules, allowing an electronic charge interaction. At higher pH, a monomeric complex was isolated and characterized with X-ray crystallography, having the formula (PPh4)2MoO2(2,3-DHBA)2. Moreover, in aqueous solution, the reaction of ΜοΟ4 2- with 3,4-DHBA, in the presence or not of AscA, was studied with several spectroscopic methods, while complexes were isolated in two reaction steps. The antioxidant properties of the ligands 3,4-DHBA and AscA were also compared. In addition, a Mo(VI) complex with the ligand 2,3-DHP was prepared and characterized having the formula Μο2Ο4(2,3- DHP)4 .2H2O. Studying the reaction of Mo(VI) mainly with dihydroxybenzoic acids, in non-aqueous solutions, polymeric crystals were mainly isolated, suitable for X-ray determination. In particular, the crystals obtained were a tetrameric and a trimeric molybdenum complex with 2,3-DHBA and 2,5-DHBA with formulas (PPh4)2 .[Mo4O6(µ-O)4(µ3-OCH3)2(2,3-DHBA)2] and (PPh4)2 .[Mo3O6(µ-O)2(2,5-DHBA)2].CH3CN, Summary 186 respectively. The structure of the first complex consists of four distorted MoO6 octahedra with two cis- MoO2 2+ units and two molybdenum atoms having each ligand coordinated and one terminal oxygen atom while two triple bridged methanol molecules are present. The ligand 2,3-dihydroxybenzoic acid (2,3-DHBA) prefers the catecholate-type coordination with strong hydrogen bonding between the carboxylic hydrogen and the ortho-phenolic oxygen. The presence of coordinated methanol in the complex gives the opportunity of studying the catalytic activity of the complex in the oxidation of methanol to formaldehyde. The existence of the intermolecular hydrogen bond supports this probability. The structure of the second complex consists of three distorted MoO6 octahedra. The 2,5-dihydroxybenzoic acid (2,5-DHBA) acts as a tridentate ligand using both carboxyl oxygen atoms, giving thus an unusual trinuclear molybdenum complex with a unique coordination mode of the ligand. Interestingly, the 2,5-DHBA complex is the second that has been characterized by X-ray crystallography, since in the literature only a Zn2+ complex has been reported. L-carnitine and copper are involved in biological oxidations. In aqueous solution, a dimetallic complex was isolated with the formula [Cu2(L-carnitine)4(H2O)2].(ClO4)4 .H2O.CH2Cl2, which is the first L-carnitine metal complex characterized with X-ray crystallography. In this complex, four carnitine ligands are bridging the two copper atoms, through their carboxylate group. In ethanolic solution, another dimetallic complex was isolated with the formula [Cu2(L- carnitine)2Cl2(H2O)2].Cl, where the ligand is coordinated through one oxygen atom of the carboxyl group and the oxygen atom of the hydroxyl group. Finally, biological measurements were performed in some characterized complexes. Specifically, the antitumor activity (cell proliferation inhibitory activity) of the molybdenum complex with 2,5-DHBA, (PPh4)2 .[Mo3O6(µ-O)2(2,5-DHBA)2], to human leucemic cell lines was examined.

Το αντικείµενο της διδακτορικής διατριβής αφορά τη µελέτη συµπλόκων ενώσεων των στοιχείων µεταπτώσεως χαλκού, µολυβδαινίου και κοβαλτίου µε χηλικούς υποκαταστάτες µόρια βιολογικής και φαρµακολογικής σηµασίας. Συγκεκριµένα, µελετάται η αντίδραση σε υδατικά διαλύµατα, η µέθοδος παρασκευής και η ταυτοποίηση συµπλόκων ενώσεων των στοιχείων χαλκού, µολυβδαινίου και κοβαλτίου µε τους υποκαταστάτες 3,4-, 2,3- και 2,5-διυδρόξυ-βενζοϊκά οξέα (DHBAs), L-καρνιτίνη, ασκορβικό οξύ (AscA) και 2,3-διυδρόξυ-πυριδίνη (2,3-DHP). Κοινή χηµική ιδιότητα των µορίων αυτών είναι ότι σχηµατίζουν χηλικά σύµπλοκα, µε Ο-/Ο- ή Ν-/Ο- ως άτοµα δότες, τα οποία µπορούν να χρησιµοποιηθούν ως µοντέλα για την µελέτη βιολογικών κύκλων (ενζυµατικών κ.λ.π.). Οι υποκαταστάτες αυτοί είναι σηµαντικοί µεταβολίτες, εµπλέκονται σε βιολογικές διεργασίες και έχουν φαρµακολογικές εφαρµογές. Τα προαναφερθέντα δε στοιχεία µετάπτωσης είναι απαραίτητα για τον άνθρωπο και τα φυτά, συµµετέχοντας σε πολλές βιολογικές δράσεις όπως η ενεργοποίηση του οξυγόνου. Το µολυβδαίνιο σχηµατίζει µονοµερή, ολιγοµερή ή πολυµερή σύµπλοκα αναλόγως των συνθηκών σύνθεσης. Τελευταία, το ενδιαφέρον έχει εντοπιστεί στα πολυόξο-µολυβδαινικά σύµπλοκα λόγω των πολλών πιθανών εφαρµογών τους σε τοµείς όπως η κατάλυση, τα νέα υλικά και η φαρµακευτική χηµεία (δοκιµάζονται ως αντικαρκινικά, αντιδιαβητικά και αντιϊκά φάρµακα). Κατά την µελέτη της αντίδρασης του µολυβδαινίου (VI) µε κατεχολικά παράγωγα σε όξινα υδατικά διαλύµατα, παρασκευάστηκε και χαρακτηρίστηκε σύµπλοκο του µετάλλου µε τον υποκαταστάτη 2,3-διυδρόξυ-βενζοικό οξύ, το οποίο έχει τύπο (PPh4)2[Mo2O5(2,3-DHBA)2(ΟΗ)2]. Η παρουσία οξυγόνου ευννοεί το σχηµατισµό συµπλόκων µε συµπλεγµένη ηµικινόνη, ενώ η οµάδα Μο2Ο5 2+ αποτελεί γέφυρα µεταξύ των ηµικινονικών ριζών επιτρέποντας την αλληλεπίδραση του ηλεκτρονικού φορτίου. Από διάλυµα µεγαλυτέρου pH χαρακτηρίστηκε µε κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ µονοµερές σύµπλοκο, µε τύπο (PPh4)2MoO2(2,3-DHBA)2. Επίσης, µελετήθηκε σε υδατικό διάλυµα, η αντίδραση του 3,4-DHBA µε το ΜοΟ4 2-, απουσία ή παρουσία AscA. Η αποµόνωση στερεών σε διάφορα στάδια της αντίδρασης συνέβαλε