Η έκφραση του παράγοντα PPAR-γ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma) σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου και η σημασία του στην πρόγνωση

Abstract

Colorectal cancer is one of the primary causes of cancer-related mortality in the Western world. Recent advances in the understanding of colorectal cancer have raised expectations that this knowledge might lead to cancer prevention. In this view the identification of genetic alterations that underline the initiation of colorectal tumors and the drugs that prevent colorectal tumors' formation show practical promise. Τhus, we studied the correlation between PPARγ, a nuclear receptor that is strongly related to the thyroid and retinoid receptors to colon cancer. We examined the expression of PPARγ in 89 patients with colon cancer, using immunohistochemistry and we correlated it with histopathological parameters (Ki 67 labelling index) and molecules related to cell cycle (Rb protein) and patients' survival. In our study, positive PPAR-γ immunostaining was prominent in 47 out of 89 cases of colon cancer (53%). No association was found for PPAR-γ positivity between the different Dukes' stage, histological grade of differentiation, tumor location, presence of lymph node and liver metastasis, venous invasion and tumor cells proliferating capacity assessed as Ki-67 overexpression. On the contrary, PPAR-γ expression was statistically significantly correlated with the expression of cell cycle related molecules,such as pRb, cyclin D1 and Cdk-inhibitors p16 and p21, presenting also a trend for cyclin E, in the examined cases of human colon cancer. The pattern of PPAR-γ staining observed in the present study was mainly cyto­plasmic and nuclear, and less frequently cytoplasmic only, while nuclear pattern of staining was noted in only one out of 47 positive colon carcinoma cases. The fact that the expression of PPARγ in the examined cases of colon cancer was not related to either tumor stage, or differentiation or patients' survival but to proteins regulating positively or negatively the cell cycle, reinforces the hypothesis that this receptor contributes to carcinogenesis in colon. Further experimental in vitro and in vivo studies are necessary to explore the PPARγ participation and the potential of therapeutic implication of PPARγ agonists in the treatment of colon cancer.

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι μία από τις κύριες αιτίες θνησιμότητας από κακοήθη νοσήματα στον Δυτικό Κόσμο. Πρόσφατοι πρόοδοι στην κατανόηση της καρκι­νογένεσης του παχέος εντέρου αυξάνουν τις προσδοκίες μας, ότι πιθανόν η αποκτη­θείσα γνώση μας οδηγήσει στην πρόγνωση του καρκίνου. Η αναγνώριση γενετικών διαταραχών που οδηγούν στην εμφάνιση του όγκου του παχέος εντέρου και των φαρμά­κων που θα μπορούσαν να εμποδίσουν την ανάπτυξή του δίνουν πρακτικές υποσχέσεις για το μέλλον. Για αυτόν το σκοπό εμείς μελετήσαμε την συσχέτιση του PPARγ, ενός υποδοχέα του πυρήνα του κυττάρου, που σχετίζεται άμεσα με τους υποδοχείς για την θυροξίνη και τον ρετινοικό υποδοχέα, με τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Εξετάσαμε την έκφραση του PPARγ σε 89 περιπτώσεις ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημική τεχνική και τη συσχετίσαμε με ιστοπαθολογικές παραμέτρους, τον δείκτη πολλαπλασιασμού των κυττάρων Ki 67 με μόρια που σχετίζονται με τον κυτταρι­κό κύκλο όπως η Rb πρωτείνη και με την επιβίωση των ασθενών. Στην μελέτη μας, θετική έκφραση για τον PPARγ βρέθηκε σε 47 από τις 89 περι­πτώσεις καρκίνου του παχέος εντέρου που εξετάσθηκαν (53%). Καμία συσχέτιση δεν βρέθηκε μεταξύ της έκφρασης του PPARγ και του κατά Duke's, ιστολογικού σταδίου, της εντόπισης του όγκου, της παρουσίας λεμφικής διασποράς και ηπατικής μετάστασης, φλεβικής διασποράς και της πολλαπλασιαστικής ικανότητας των καρκινικών κυττάρων προσδιοριζόμενα ως υπερέκφραση του Ki-67. Αντιθέτως, η έκφραση του PPARγ είχε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την έκφραση μορίων που σχετίζονται με τον κυττα­ρικό κύκλο, όπως η pRb, η κυκλίνη D1 και οι Cdk- αναστολείς p16 και p21, παρουσιά­ζοντας επίσης μια ροπή προς την κυκλίνη Ε στις εξετασθείσες περιπτώσεις καρκίνου του παχέος εντέρου. Το δείγμα της PPARγ θετικής χρώσης ήταν κυτταροπλασματικό και πυρηνικό συγ­χρόνως και λιγότερο συχνά μόνο κυτταροπλασματικό, ενώ μόνο πυρηνική ανοσοχρώση παρατηρήθηκε μόνο σε μία από τις 47 περιπτώσεις θετικές για καρκίνωμα του παχέος εντέρου. Το γεγονός ότι η έκφραση του PPARγ στις εξετασθείσες περιπτώσεις του καρκίνου του παχέος εντέρου δεν σχετίζεται ούτε με το στάδιο του όγκου ή τη διαφοροποίηση ή την επιβίωση των ασθενών αλλά με τις πρωτεΐνες που ρυθμίζουν θετικά ή αρνητικά τον κυτταρικό κύκλο ενισχύουν την υπόθεση ότι αυτός ο υποδοχέας συντελεί στην καρκι­νογένεση του παχέος εντέρου. Περαιτέρω μελέτες in vivo και in vitro θα μπορούσαν να ανακαλύψουν την συμμετοχή των PPARγ προσδετών στην θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου.