Ο ρόλος των ενζύμων που σχετίζονται με τις HDL στην πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου

Abstract

The platelet-activating factor acetylhydrolase activity associated with high density lipoprotein (HDL-PAF-AH) may substantially contribute to the antioxidant, anti-inflammatory, and overall antiatherogenic effects of HDL. Two enzymes associated with HDL express PAF-AH catalytic activity, PAF-AH itself and paraoxonase-1 (PON1). The relative contribution of these enzymes in the expression of PAF-AH activity on HDL remains to be established. We investigated whether the PON1 polymorphisms (M55L and Q192R) or the PAF-AH polymorphism V379A could affect the PAF-AH activity associated with HDL in both normolipidemic and dyslipidemic (type IIA and IIB) populations. We show for the first time that the PON1 M55L polymorphism significantly affects the HDL-PAF-AH activity in all studied groups, the PON1 L55L individuals having lower enzyme activity compared to those having 1 M and 2 M alleles. No differences in the HDL content concerning the major apolipoprotein and lipid constituents were observed between individuals carrying the PON1 L55L and those with the M55M polymorphism. Our results provide evidence that PON1 significantly contributes to the pool of HDL-PAF-AH activity in human plasma, and suggest that the low PAF-AH activity in HDL carrying the PON1 L alloenzyme may be an important factor contributing to the low efficiency of this HDL in protecting LDL against lipid peroxidation.

Ένας από τους μηχανισμούς, με τους οποίους η HDL ασκεί τον προστατευτικό της ρόλο κατά τη διάρκεια της αθηρωματικής διαδικασίας είναι η αναστολή της οξειδωτικής τροποποίησης των LDL, διαμέσου της ενζυμικής υδρόλυσης των υδροϋπεροξειδίων των λιπιδίων. Πράγματι, τα ένζυμα που είναι συνδεδεμένα με την HDL, κυρίως η PON1 και η PAF-AH, είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό των υπεροξειδίων των λιπιδίων τόσο στις LDL όσο και στις HDL. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η διερεύνηση της επίδρασης των πολυμορφισμών Q192R και M55L της PON1, καθώς και του πολυμορφισμού V379A της PAF-AH στις ενεργότητες τόσο της PON1 όσο και της PAF-AH στο πλάσμα (στον ορό για την ΡΟΝ1) και στην HDL, σε δυσλιπιδαιμικά και νορμολιπιδαιμικά άτομα. Η παρούσα μελέτη έδειξε για πρώτη φορά ότι ο πολυμορφισμός M55L της PON1 συσχετίζεται σημαντικά με την ενεργότητα της PAF-AH που είναι συνδεδεμένη με την HDL. Αυτό το εύρημα ισχύει τόσο για τα νορμολιπιδαιμικά άτομα, όσο και για τους ασθενείς με δυσλιπιδαιμία. Συγκεκριμένα, τα άτομα όλων των πληθυσμών της μελέτης με το γονότυπο PON1 L55L εμφανίζουν σημαντικά μικρότερη ενεργότητα της HDL-PAF-AH σε σύγκριση με τα άτομα που είναι φορείς ενός ή δύο Μ αλληλίων χωρίς να παρατηρείται σημαντική διαφορά όσον αφορά τη σύσταση της HDL σε λιπίδια και απολιποπρωτεΐνες. Ο βαθμός της συμβολής καθενός από τα δύο ένζυμα (PON1 και PAF-AH) στην αντιοξειδωτική δράση της HDL αποτελεί ακόμη πεδίο αντικρουόμενων απόψεων Η ανεύρεση στην παρούσα εργασία συσχέτισης του πολυμορφισμού M55L της PON1 με την ενεργότητα της HDL-PAF-AH συνηγορεί υπέρ της άποψης ότι η ενεργότητα φωσφολιπάσης Α2 της HDL οφείλεται κατά κύριο λόγο στην PON1 και προτείνει την ομοζυγωτία στο αλλήλιο L του πολυμορφισμού M55L της PON1 ως πιθανό αίτιο της χαμηλής αντιοξειδωτικής ικανότητας της HDL των ατόμων με το γονότυπο L55L της PON1.