Σύνθεση και μελέτη νέων παραγώγων της ιβουπροφαίνης και της προλίνης με πιθανή πολύπλευρη δράση κατά της νόσου alzheimer

Abstract

Neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease (AD), along with cardiovascular diseases and cancer, are the top causes of morbidity and they are estimated to affect more than 37 million of people worldwide by the year 2020. Therefore, it appears interesting to design and synthesise molecules for the treatment of AD. Moreover, it is a pharmacochemical challenge, since there is still enough uncertainty about the molecular pathogenesis of nerve cell death and there has not been a really effective intervention yet. However, there is a series of pathobiochemical changes in the demented brain, which could be used as a starting point for rational design of molecules for the particular condition. Thus, the appearance of neurofibrillary tangles intracellularly, amyloid plaques extracellularly, a serious cholinergic deficit, oxidative stress, inflammation, reduction of nerve growth factor, increased apolipoprotein E4 and hypercholesterolemia are interrelated factors contributing to cell death in AD. Furthermore, the possible neuroprotective role of nitric oxide radical (•NO) in AD as well as the ability of NO-donors to delay the development of the disease are well established. Consequently, there are several targets for the medicinal treatment of cognition disorders and the potential of multifunctional therapeutic agents for the treatment of complex neurodegenerative diseases has already been considered. In this work, we describe the synthesis of derivatives of ibuprofen, a known non steroidal anti-inflammatory drug which has also been found to affect amyloid pathology in the brain and its long-term use has been associated with reduced risk of neurodegeneration. Ibuprofen is connected, via an amide bond, with an L-proline moiety, expected to contribute to the nootropic properties, since structurally related amides or esters of proline have some nootropic action and proline dipeptides have been found to be about 2000 times more potent than piracetam. Proline carboxylic group has further been converted to amide with L-cysteine ethyl ester and cysteamine, known antioxidants with low general toxicity. In addition, the carboxylic group of the intermediate proline amide has been esterified with 3-(3-hydroxypropyl)pyridine and 2-methoxy-4-methylphenol, expected to offer neurotrophic and/or neuroprotective activity. Moreover, in order to enlighten the contribution of pyridyl ring of the 3-(3-hydroxypropyl)pyridine moiety, the carboxylic group of the intermediate proline amide has been esterified with 3-phenylpropan-1-ol while esterification with 2-bromoethanol and further reaction with silver nitrate has led to the synthesis of a nitric ester. Its hydrolysis during the isolation process has offered the opportunity to estimate the importance of the nitrooxy group. In addition, ibuprofen has directly been esterified with 3-(3-hydroxypropyl)pyridine and 2-methoxy-4-methylphenol in an attempt to investigate the contribution of the L-proline residue to the molecular activity. Finally, the L-proline amide with isobutyric acid has been prepared and esterified with 3-(3-hydroxypropyl)pyridine and 2-methoxy-4-methylphenol, facilitating to determine the importance of the ibuprofen moiety. The structures of all synthesised compounds were identified by elemental analysis (C, H, N) and spectroscopically (IR, 1H-NMR).

Στη σύγχρονη εποχή οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές, όπως η νόσος του Alzheimer (ΝΑ), συγκαταλέγονται μεταξύ των κύριων αιτιών νοσηρότητας μαζί με τις καρδιαγγειακές παθήσεις και τον καρκίνο. Εκτιμάται ότι ο αριθμός των ατόμων που πάσχουν από νευροεκφυλιστικές ασθένειες θα υπερβεί τα 37 εκατομμύρια παγκοσμίως μέχρι το 2020 (Esiri et al, 1997; Pratico, 2002). Εμφανίζει, συνεπώς, ιδιαίτερο ενδιαφέρον ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η φαρμακοχημική μελέτη μορίων με στόχο την αντιμετώπιση της ΝΑ, λαμβάνοντας, παράλληλα, υπόψη και την έως σήμερα αναποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση της νόσου. Οι κύριες νευροπαθολογικές δομές που εντοπίζονται στον ανοϊκό εγκέφαλο είναι οι εξωκυτταρικές νευριτικές ή αμυλοειδείς πλάκες και οι ενδοκυτταρικοί νευροϊνώδεις κόμβοι. Διαπιστώνεται, επίσης, σταδιακή απώλεια συνάψεων και νευρώνων, όπως χολινεργικών. Παράλληλα, πλήθος βιοχημικών μεταβολών παρατηρούνται στον εγκέφαλο ασθενών με ΝΑ, με κύριες τη φλεγμονή και το οξειδωτικό stress, ενώ μεταξύ των παραγόντων που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου περιλαμβάνεται και η υπερχοληστερολαιμία. Είναι γνωστή, τέλος, τόσο η νευροτοξική όσο και η πιθανή νευροπροστατευτική δράση της ρίζας του μονοξειδίου του αζώτου(•ΝΟ) στη ΝΑ καθώς και η δυνατότητα επιβράδυνσης της εξέλιξης της νόσου με τη χρήση μοριών-δοτών ΝΟ. Με βάση τα δεδομένα αυτά, σχεδιάστηκαν μόρια με δομικά γνωρίσματα δυνητικά ικανά να στοχεύουν θεραπευτικά σε περισσότερες από μία διαδικασίες παθογένεσης της ΝΑ, με ταυτόχρονη ενσωμάτωση υπολοίπων δομών με επιβεβαιωμένες νοοτρόπες και νευροπροστατευτικές και/ή νευροτροφικές ιδιότητες. Αρχικά, λοιπόν, έγινε σύνθεση πρωτότυπων παραγώγων της ιβουπροφαίνης, γνωστού αντιφλεγμονώδους φαρμάκου με πειραματικά αποδεδειγμένη δράση κατά της ΝΑ. Η ιβουπροφαίνη συνδέθηκε μέσω αμιδικού δεσμού με υπόλοιπο L-προλίνης, που αναμένεται να προσδίδει νοοτρόπες ιδιότητες στα μόρια. Ακολούθησε αμιδοποίηση της καρβοξυλικής ομάδας της L-προλίνης με αιθυλεστέρα της L-κυστεΐνης και κυστεαμίνη, γνωστά αντιοξειδωτικά χαμηλής τοξικότητας. Παράλληλα, η καρβοξυλική ομάδα του αμιδίου της προλίνης με την ιβουπροφαίνη εστεροποιήθηκε με 3-(υδροξυπροπυλο)πυριδίνη και 2-μεθοξυ-4-μεθυλοφαινόλη, δομικά υπόλοιπα με πιθανές νευροπροστατευτικές και/ή νευροτροφικές ιδιότητες. Προκειμένου, επίσης, να μελετηθεί η συνεισφορά του πυριδινικού δακτυλίου του υπολοίπου της 3-(υδροξυπροπυλο)πυριδίνης στη δραστικότητα του αντίστοιχου παραγώγου της ιβουπροφαίνης, η καρβοξυλική ομάδα του αμιδίου της προλίνης με την ιβουπροφαίνη εστεροποιήθηκε με την 3-φαινυλο-1-προπανόλη, ενώ εστεροποίησή της με τη 2-βρωμοαιθανόλη και αντίδραση του βρωμο-παραγώγου που προέκυψε με νιτρικό άργυρο οδήγησε στη σύνθεση του αντίστοιχου νιτρικού εστέρα. Κατά την απομόνωση αυτού παρελήφθη και το προϊόν υδρόλυσής του, που χρησίμευσε στη διερεύνηση της επίδρασης της νιτροξυ-ομάδας στη δραστικότητα του μορίου. Για να εκτιμηθεί, ταυτόχρονα, η προσφορά του υπολοίπου της προλίνης στη δράση των μορίων έγινε εστεροποίηση της ιβουπροφαίνης με 3-(υδροξυπροπυλο)πυριδίνη και 2-μεθοξυ-4-μεθυλοφαινόλη. Τέλος, με στόχο την αποσαφήνιση του ρόλου του υπολοίπου της ιβουπροφαίνης, συντέθηκαν οι εστέρες της 1-ισοβουτυρυλο-L-προλίνης με 3-(υδροξυπροπυλο)πυριδίνη και 2-μεθοξυ-4-μεθυλοφαινόλη. Η ταυτοποίηση των ενώσεων έγινε με στοιχειακή ανάλυση και φασματοσκοπικά.