Μελέτη διαμόρφωσης βιολογικά δραστικών πεπτιδομιμητικών μορίων με χρήση πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού

Abstract

Losartan consists a new generation of antihypertensive drugs which antagonizes the hypertensive action of the peptidic hormone Angiotensin II at the AT1 receptor site. Due to the biological importance of losartan, its conformational properties have been explored using a combination of Nuclear Magnetic Resonance and Molecular Modeling in order to comprehend on its Molecular Basis of action. The spectroscopic studies have been performed in different environments in order to reveal the stereochemical and stereoelectronic parameters that govern its conformational properties and consequently its bioactivity. The obtained results showed that only the lipophilic pharmacophore segment of alkyl chain is sensitive to environmental modifications. It is known that losartan exerts its biological action at the transmembrane region of the receptor. Due to this reason, spin label radicals have been used for the investigation of the drug topography in micelles, an environment which simulates lipid bilayers. Experimental results showed that losartan is located at the intermediate polarity site of the micelles so as to optimize its amphoteric interactions. Similar experiments were carried out with losartan’s primary potent metabolite EXP 3174. The metabolite’s conformation was found to be similar in the different corresponding studied environments and its interaction with micelles was shown to be more effective compared to that of the parental molecule.

Το losartan αποτελεί ένα νέας γενεάς αντιϋπερτασικό μόριο το οποίο ανταγωνίζεται την υπερτασική δράση της πεπτιδορμόνης Αγγειοτασίνης ΙΙ στον ΑΤ1 υποδοχέα. Για την κατανόηση του μηχανισμού δράσης του σε μοριακό επίπεδο το πρώτο στάδιο περιλαμβάνει τη γνώση των διαμορφωτικών ιδιοτήτων. Αυτό επιτεύχθηκε με χρήση συνδυασμού φασματοσκοπίας Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού και Υπολογιστικής Χημείας. Η διαμόρφωση του αντιϋπερτασικού φαρμακευτικού προϊόντος έγινε σε διαφορετικά περιβάλλοντα προς κατανόηση του ρόλου τους στις φυσικοχημικές του ιδιότητες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το περιβάλλον είναι καθοριστικό μόνο στη διαμόρφωση της αλκυλικής αλυσίδας. Είναι γνωστό ότι το losartan δρα σε διαμεμβρανικό επίπεδο. Για το λόγο αυτό χρησιμοποιήθηκαν επισημασμένα αντιδραστήρια για την εξεύρεση της τοπογραφίας του σε μικκυλιακό περιβάλλον το οποίο προσομοιάζει αυτό των λιποειδών διπλοστιβάδων. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το losartan εντοπίζεται στο ενδιάμεσης πολικότητας τμήμα των μικκυλίων ώστε να βελτιστοποιήσει τις αμφοτερικές αλληλεπιδράσεις. Παρόμοια πειράματα διεξήχθησαν με το δραστικό μεταβολίτη EXP-3174. Ο μεταβολίτης έχει σχεδόν πανομοιότυπη διαμόρφωση στα διάφορα περιβάλλοντα που μελετήθηκε και εξασκεί δραστικότερη αλληλεπίδραση στο μικκύλια.