Η σχέση των διαταραχών του ύπνου, της διάθεσης και του άγχους και των δεικτών στρες και φλεγμονής, με την ήπια γνωσιακή διαταραχή (MCI) και την ήπιας-μέτριας βαρύτητας άνοια

Abstract

Population aging is a feature of modern Western societies and is associated with cognitive decline, resulting in increased morbidity and institutionalization and an increased social impact expressed by years of disability and high health care costs in European countries including Greece. As dementia is a progressive neurodegenerative disease where recovery is usually unattainable, the identification and early intervention on modifiable risk factors is of particular importance. The purpose of this study was to examine the relationship of sleep, mood and anxiety disorders, and markers of stress and inflammation, with cognitive functioning (determined either coarsely based on the MMSE or through a thorough neuropsychological/neuropsychiatric assessment supporting a diagnosis of mild cognitive impairment disorder (MCI) or dementia in a large culturally homogenous cohort of elderly population (n=3140), residing mainly in rural areas of the Heraklion Regional Unit of Crete. Individual objectives of this study were to investigate: 1. The possible relationship of sleep and its disorders with cognitive functioning, namely: (a) the prevalence and risk factors associated with insomnia-like symptoms in the general population, (b) the association of insomnia-like symptoms with cognitive impairment (based on MMSE), and (c) the relationship between specific indices of cognitive functioning and sleep duration and quality (both subjective and objectively determined) in older adults with MCI and dementia. 2. The possible relationship between objective daytime sleep and cognitive performance and levels of inflammatory markers. 3. The possible synergistic effect of cortisol levels and inflammation on the cognitive performance of elderly people without dementia. 4. The incidence of depression among community-dwelling elderly and its comorbidity with cognitive decline. This study uses data from an extensive database of sociodemographic, neuropsychiatric, neuropsychological, and actigraphic data as well as blood inflammatory marker measurements drawn from the Cretan Aging Cohort, a large culturally homogenous cohort of an elderly population, residing primarily in rural areas of the prefecture of Heraklion, Crete, Greece. It was developed as part of a multidisciplinary study ("Thales: Multidisciplinary Network for the Study of Alzheimer's Disease") by a team of experts, including primary care physicians (PHC), neurologists, psychiatrists, neuropsychologists, geriatricians, geneticists and other health professionals. The larger study was conducted in 2 phases. In phase 1, 3140 elderly people aged 60-100 years were examined, and they completed a structured interview where sociodemographic information, anthropometric measurements, current physical and mental health were collected. Participants with possible cognitive impairment (MMSE<24, n=636) were referred for a thorough neuropsychiatric and neuropsychological evaluation in Phase 2 of the study, while plasma levels of inflammatory markers (IL-6, TNFα) and cortisol were also measured. Also, an objective measurement of sleep was performed with three 24-hour actigraphy. All information obtained through history, neuropsychiatric and neuropsychological examination, was reviewed and consensus diagnoses were reached. To investigate the research questions of the study, sub-samples of the above population were used and corresponding statistical analyses were performed. From the individual analyses carried out we came to the following conclusions: 1. Insomnia-type symptoms are highly prevalent in community-dwelling elderly in Crete, and are associated with female gender, age, stress, widowhood, and co-existing physical conditions. In addition, insomnia symptoms (and mainly fragmented sleep) are associated with an increased risk for cognitive impairment. 2. Long- objective sleep duration in multidomain MCI/Alzheimer’s Disease (AD) patients is associated with impaired performance on neuropsychological tests. 3. Objective sleep duration is increased in mild/moderate AD relative to MCI/CNI, while objective napping in patients with mild/moderate dementia is associated with worse cognitive performance. The current results indicate that long objective daytime sleepiness is associated with worse cognitive performance and higher levels of inflammation, as measured by IL-6 levels, in patients with dementia. Increased nap duration is associated with increased levels of inflammation in AD subjects. 4. Α synergistic effect of stress and inflammation on cognitive functioning of non-demented elderly is demonstrated. Higher chronic stress, as reflected by higher plasma cortisol levels, combined with higher systemic inflammation, as expressed by IL-6 levels, are inversely related to executive functions in non-demented older adults, and this effect is more pronounced among elderly patients with MCI compared to elderly without cognitive impairment (CNI). 5. Cognitive functioning in the elderly of the prefecture of Heraklion is negatively related to the existence of a history of depression and anxiety as well as to receiving anxiolytic drugs. In addition, elderly individuals with a diagnosis of MCI have significantly higher rates of clinical depression than both individuals with dementia and cognitively healthy controls. In conclusion, we suggest that treating insomnia may improve cognitive performance in older individuals. We also suggest that among patients with MCI, those who sleep longer have more severe cognitive decline, and early intervention to address modifiable factors may ameliorate or delay their cognitive decline. Also, it seems that daytime sleep in dementia patients may be an indicator of disease severity related to higher inflammation levels. Future studies focusing on preventing or reversing inflammation at early stages among patients at risk for dementia may be useful in improving cognitive functioning or delaying the progress of cognitive decline in older adults with or without cognitive impairment. Finally, based on the synergistic effect of cortisol and inflammation levels in elderly, treating conditions associated with hypercortisolemia (such as depression, anxiety, and insomnia) in combination with targeting inflammation may be a promising strategy to improve/delay the course of cognitive decline.

Η γήρανση του πληθυσμού είναι χαρακτηριστικό των σύγχρονων δυτικών κοινωνιών και σχετίζεται με γνωστική εξασθένηση, με αποτέλεσμα αυξημένη νοσηρότητα και ιδρυματοποίηση και αυξημένο κοινωνικό αντίκτυπο που εκφράζεται από χρόνια αναπηρίας και υψηλό κόστος υγειονομικής περίθαλψης σε ευρωπαϊκές χώρες συμπεριλαμβανομένης της Ελλάδας. Καθώς η άνοια είναι μια προοδευτική νευροεκφυλιστική νόσος όπου η ανάρρωση είναι συνήθως ανέφικτη, η ανάδειξη και πρώιμη αναγνώριση τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου αποκτά ιδιαίτερη βαρύτητα. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν να εξετάσει τη σχέση των διαταραχών του ύπνου, της διάθεσης και του άγχους, και των δεικτών στρες και φλεγμονής, με τη γνωστική λειτουργικότητα (προσδιορισμένη είτε αδρά μέσω του κριτηρίου διαλογής MMSE είτε μέσω ενδελεχούς νευροψυχολογικής αξιολόγησης που υποστηρίζει διάγνωση ήπιας γνωσιακής διαταραχής -ΗΓΔ- ή άνοιας) σε μια μεγάλη πολιτισμικά ομοιογενή κοορτή ηλικιωμένου πληθυσμού (n=3140), που κατοικούσε κυρίως σε αγροτικές περιοχές της Περιφερειακής Ενότητας Ηρακλείου Κρήτης.Επιμέρους στόχοι της εργασίας ήταν να διερευνήσει: 1. Την πιθανή σχέση του ύπνου και των διαταραχών του με τη γνωστική λειτουργικότητα, και συγκεκριμένα: (α) τον επιπολασμό και τους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με συμπτώματα τύπου αϋπνίας στο γενικό πληθυσμό, (β) τη συσχέτιση συμπτωμάτων τύπου αϋπνίας με τη γνωστική εξασθένηση (βάσει της επίδοσης στο MMSE), και (γ) τη σχέση μεταξύ ειδικών δεικτών γνωστικής λειτουργικότητας με τη διάρκεια και την ποιότητα του ύπνου (τόσο υποκειμενική όσο και αντικειμενικά προσδιοριζόμενη) σε ηλικιωμένους με ΗΓΔ και άνοια. 2. Την πιθανή σχέση μεταξύ του ύπνου κατά τη διάρκεια της ημέρας με τις γνωσιακές επιδόσεις και τα επίπεδα δεικτών φλεγμονής. 3. Την πιθανή συνεργιστική επίδραση των επιπέδων κορτιζόλης και φλεγμονής στη γνωσιακή απόδοση ηλικιωμένων χωρίς άνοια. 4. Τη συχνότητα κατάθλιψης μεταξύ ηλικιωμένων ατόμων που διαβιούν στην κοινότητα και τη συννοσηρότητά της με τη γνωσιακή έκπτωση.Η παρούσα εργασία χρησιμοποιεί δεδομένα από εκτενή βάση κοινωνικοδημογραφικών, νευροψυχιατρικών, νευροψυχολογικών, και ακτιγραφικών δεδομένων καθώς και μετρήσεων δεικτών φλεγμονής στο αίμα τα οποία αντλήθηκαν από την Κοορτή Ηλικιωμένων της Κρήτης (Cretan Aging Cohort), μια μεγάλη πολιτισμικά ομογενή κοορτή ηλικιωμένου πληθυσμού, που κατοικούσε κυρίως σε αγροτικές περιοχές του νομού Ηρακλείου, Κρήτης. Αναπτύχθηκε ως μέρος μίας διεπιστημονικής μελέτης («Thales: Multidisciplinary Network for the Study of Alzheimer's Disease») από μια ομάδα ειδικών, συμπεριλαμβανομένων ιατρών πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας (ΠΦΥ), νευρολόγων, ψυχιάτρων, νευροψυχολόγων, γηριάτρων, γενετιστών και άλλων επαγγελματιών υγείας. Η ευρύτερη μελέτη διεξήχθη σε 2 φάσεις. Στην 1η φάση εξετάστηκαν 3140 ηλικιωμένοι ηλικίας 60-100 ετών, και ολοκλήρωσαν μία δομημένη συνέντευξη με κοινωνικοδημογραφικές πληροφορίες, ανθρωπομετρικά στοιχεία, συνοσηρότητες, συνήθειες ζωής. Οι συμμετέχοντες που είχαν πιθανή γνωστική εξασθένηση (MMSE<24, n=636) παραπέμφθηκαν για διεξοδική νευροψυχιατρική και νευροψυχολογική αξιολόγηση στη Φάση 2 της μελέτης, ενώ παράλληλα έγιναν μετρήσεις μετά από αιμοληψία των επιπέδων δεικτών φλεγμονής (IL-6, TNFα) και κορτιζόλης. Επίσης, πραγματοποιήθηκε αντικειμενική μέτρηση του ύπνου με ακτιγραφία τριών 24ώρων (καθημερινές) με χρήση ακτιγράφου. Όλες οι πληροφορίες που ελήφθησαν μέσω του ιστορικού, της νευροψυχιατρικής και νευροψυχολογικής αξιολόγησης, επανεξετάστηκαν και τέθηκαν διαγνώσεις. Για τη διερεύνηση των ερευνητικών ερωτημάτων της εργασίας, χρησιμοποιήθηκαν υπο-δείγματα του παραπάνω πληθυσμού και έγιναν αντίστοιχες στατιστικές αναλύσεις. Από τις επιμέρους αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν καταλήξαμε στα εξής: 1. Τα συμπτώματα τύπου αϋπνίας είναι πολύ συχνά στους ηλικιωμένους και σχετίζονται με το γυναικείο φύλο, την ηλικία, το άγχος, τη χηρεία και τις συνυπάρχουσες σωματικές καταστάσεις. Επιπλέον, τα συμπτώματα αϋπνίας (και κυρίως ο κατακερματισμένος ύπνος) συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για γνωστική εξασθένηση. 2. Ο αντικειμενικός ύπνος μεγάλης διάρκειας σε ασθενείς με ΗΓΔ πολλαπλών τομέων και AD (νόσος Alzheimer) σχετίζεται με μειωμένη απόδοση σε νευροψυχολογικές δοκιμασίες. 3. Η αντικειμενική διάρκεια ύπνου είναι αυξημένη στην ήπια/μέτρια AD σε σχέση με ΗΓΔ/ CNI, ενώ ο αντικειμενικός μεσημεριανός ύπνος σε ασθενείς με ήπια/μέτρια AD, σχετίζεται με χειρότερη γνωστική απόδοση. Επίσης, ο μεγάλης διάρκειας αντικειμενικός ημερήσιος ύπνος σχετίζεται με χειρότερη γνωστική απόδοση και υψηλότερα επίπεδα φλεγμονής σε ασθενείς με άνοια. 4. Βρέθηκε συνεργιστική δράση στρες και φλεγμονής στην γνωστική λειτουργικότητα ηλικιωμένων χωρίς άνοια. Το υψηλότερο χρόνιο στρες, όπως αντικατοπτρίζεται στα υψηλότερα επίπεδα κορτιζόλης στο πλάσμα, σε συνδυασμό με την υψηλότερη συστημική φλεγμονή, όπως εκφράζεται από τα επίπεδα IL-6, σχετίζονται αντιστρόφως με τις επιτελικές λειτουργίες των ηλικιωμένων χωρίς άνοια, και αυτό το αποτέλεσμα είναι πιο εμφανές μεταξύ των ηλικιωμένων ασθενών με ΗΓΔ σε σύγκριση με τους ηλικιωμένους χωρίς γνωστική εξασθένηση (CNI). 5. Η γνωστική λειτουργικότητα στους ηλικιωμένους του νομού Ηρακλείου σχετίζεται αρνητικά με την ύπαρξη ιστορικού κατάθλιψης και άγχους καθώς και με τη λήψη αγχολυτικών φαρμάκων. Επιπλέον, τα ηλικιωμένα άτομα με διάγνωση ΗΓΔ έχουν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά κλινικής κατάθλιψης σε σχέση τόσο με τα άτομα με άνοια όσο και με τους γνωστικά υγιείς μάρτυρες.Με βάση τα ευρήματά μας, προτείνουμε ότι η θεραπεία της αϋπνίας μπορεί να βελτιώσει τη γνωστική λειτουργία σε ηλικιωμένα άτομα. Επίσης, προτείνουμε ότι από τους ασθενείς με ΗΓΔ εκείνοι που κοιμούνται περισσότερο έχουν πιο σοβαρή γνωστική έκπτωση και η έγκαιρη παρέμβαση για την αντιμετώπιση τροποποιήσιμων παραγόντων μπορεί να βελτιώσει ή να καθυστερήσει τη γνωστική τους έκπτωση. Επιπλέον φαίνεται, ότι ο ημερήσιος ύπνος σε ασθενείς με άνοια μπορεί να είναι ένας δείκτης της βαρύτητας της νόσου και σχετίζεται θετικά με τα επίπεδα φλεγμονής. Μελλοντικές μελέτες που θα επικεντρώνονται στην πρόληψη ή την αναστροφή της φλεγμονής σε πρώιμα στάδια μεταξύ ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο για άνοια, μπορεί να είναι χρήσιμες στη βελτίωση της γνωστικής λειτουργικότητας ή την επιβράδυνση της γνωστικής έκπτωσης σε ηλικιωμένους με ή χωρίς γνωστικά προβλήματα. Τέλος, με βάση το εύρημα της συνεργιστικής δράσης κορτιζόλης και φλεγμονής στους ηλικιωμένους, η θεραπεία καταστάσεων που σχετίζονται με την υπερκορτιζολαιμία (όπως η κατάθλιψη, το άγχος και η αϋπνία) σε συνδυασμό με τη μείωση επιπέδων φλεγμονής μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την πορεία της γνωσιακής επίδοσης στους ηλικιωμένους.