Einfluss der Zytomegalie-Virus-Replikation und der in-vivo T-Zell- Depletion auf das hämatologische Rezidivrisiko bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie nach allogener Stammzelltransplantation

Abstract

In this single-center, retrospective study, we compared two detection methods ofcytomegalovirus (CMV) viremia [quantitative polymerase chain reaction (qPCR) andpp65 antigenemia] after allogeneic stem cell transplantation (SCT) with regard toimmunoprophylaxis with antithymocyte globulin (ATG), and investigated the effects ofCMV replication, CMV serostatus of patient and donor, disease stage andimmunoprophylaxis with ATG on leukemic relapse in 687 acute myeloid leukemia(AML) patients for a period of 100 days after allogeneic SCT. Furthermore, weperformed a multivariate analysis to account for additional factors, such as acute andchronic graft versus host disease (GVHD), conditioning regimen and specific patientand donor characteristics on non-relapse mortality (NRM), event-free survival (EFS)and overall survival (OS) over a period of 60 months after allogeneic SCT.CMV replication rates were significantly increased in patients who received ATGregardless of the detection method applied. The qPCR method demonstratedsignificantly increased detection rates for the overall cohort as well as the subgroup ofpatients receiving ATG.CMV replication led to a significant reduction in the incidence of leukemic relapse up to60 months after allogeneic SCT in the overall cohort and, profoundly, in the non-ATGpatient subgroup. This effect was significantly demonstrated in advanced stage diseaseas well as in early-stage disease in patients not receiving ATG immunoprophylaxis. Apositive CMV donor serostatus was also significantly associated with the reduction ofleukemic relapse. Factors influencing NRM, as identified by multivariate analysis,encompassed acute GvHD, patient age and transplantation from an unrelated donor.EFS and OS rates were significantly impacted by disease stage and chronic GVHDalone. This study offers insights into the complex and much debated impact of CMVreplication on AML relapse after allogeneic SCT in an attempt to uncover cofactorsdetermining this effect.

Σε αυτήν την μονοκεντρική, αναδρομική μελέτη, έγινε σύγκριση δύο μεθόδων ανίχνευσης της ιαιμίας του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) [ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (qPCR) και αντιγοναιμία pp65] μετά από αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (SCT) σε σχέση με την ανοσοπροφύλαξη με αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη (ATG), και διερευνήθηκε η επίδραση του ιικού φορτίου του CMV, η οροθετικότητα για CMV ασθενούς και δότη, το στάδιο της νόσου και η ανοσοπροφύλαξη με ATG επί της λευχαιμικής υποτροπή σε 687 ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) για μια περίοδο 100 ημερών μετά την αλλογενή SCT. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε πολυπαραγοντική ανάλυση για να ληφθούν υπόψη πρόσθετοι παράγοντες, όπως η οξεία και χρόνια νόσος του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GVHD), το θεραπευτικό σχήμα και τα ειδικά χαρακτηριστικά ασθενούς και δότη επί της θνησιμότητας χωρίς υποτροπή (NRM), της επιβίωσης χωρίς σύμβαμα (EFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) για μια περίοδο 60 μηνών μετά την αλλογενή SCT. Τα ποσοστά ιαιμίας από CMV ήταν σημαντικά αυξημένα σε ασθενείς που έλαβαν ATG ανεξάρτητα από τη μέθοδο ανίχνευσης που εφαρμόστηκε. Η μέθοδος qPCR έδειξε σημαντικά αυξημένη ευαισθησία ανίχνευσης για τη συνολική κοόρτη καθώς και για την υποομάδα ασθενών που έλαβαν ATG. Η ιαιμία του CMV οδήγησε σε σημαντική μείωση της συχνότητας της λευχαιμικής υποτροπής έως και 60 μήνες μετά την αλλογενή SCT στη συνολική κοόρτη και ιδιαιτέρως στην υποομάδα ασθενών που δεν έλαβαν ATG. Αυτή η επίδραση αναδείχθηκε σημαντικά τόσο σε προχωρημένα όσο και σε πρώιμα στάδια της νόσου σε ασθενείς που δεν έλαβαν ανοσοπροφύλαξη με ATG. Η ορολογική θετικότητα του δότη για τον CMV συσχετίστηκε επίσης σημαντικά με τη μείωση της λευχαιμικής υποτροπής. Οι παράγοντες που επηρεάζουν το NRM, όπως προσδιορίζονται από την πολυπαραγοντική ανάλυση, περιελάμβαναν την οξεία GvHD, την ηλικία του ασθενούς και τη μεταμόσχευση από μη συγγενή δότη. Τα ποσοστά EFS και OS επηρεάστηκαν σημαντικά μόνο από το στάδιο της νόσου και τη χρόνιa GVHD. Αυτή η μελέτη προσφέρει πληροφορίες για την κατανόηση του πολύπλοκου και συχνά αμφιλεγόμενου αντίκτυπου της ιαιμίας του CMV στην υποτροπή της AML μετά από αλλογενή SCT σε μια προσπάθεια να αποκαλυφθούν οι συμπαράγοντες που καθορίζουν αυτή την επίδραση.

In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden neben dem Vergleich zweier Messmethoden [quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) und pp65-Antigenämie] für den Nachweis einer Zytomegalievirus (CMV)-Replikation in Abhängigkeit von der in-vivo-T-Zell-Depletion mit Antithymozyten-Globulin (ATG), der Einfluss der CMV-Replikation, des CMV-Serostatus von Patient und Spender, des Krankheitsstadiums und der Immunprophylaxe mit ATG auf das hämatologische Rezidiv bei 687 Patienten mit der Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML) nach allogener Stammzelltransplantation (SZT), untersucht. In einer Multivarianz-analyse wurde zusätzlich zu den vorgenannten Faktoren, der Einfluss der akuten und chronischen Transplantat-gegen-Wirt Reaktion (GvHD), der Intensität des Konditio-nierungsregimes und der spezifischen Patienten- und Spendercharakteristika auf die nicht Rezidiv-bedingte Mortalität (NRM), das Ereignis-freie Überleben (EFS) und das Gesamtüberleben (OS) über einen Zeitraum von 60 Monate nach der SZT analysiert. Bei dem Endpunkt der viralen Replikation zeigte sich eine signifikant erhöhte Replikationsrate bei Patienten, die ATG erhielten, unabhängig von der verwendeten Messmethode. Eine signifikant erhöhte Detektionsrate konnte mit der qPCR-Methode für der Gesamtkohorte und die Patienten, die ATG erhielten, nachgewiesen werden. Eine über 60 Monate anhaltende, hochsignifikante Reduktion der Rezidivinzidenz konnte in der Gesamtkohorte und deutlicher, in der Patientengruppe, die keine Immuprophylaxe mit ATG erhielt, beobachtet werden. Dieser Effekt widerspiegelt sich insbesondere in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, als auch in frühen Stadien bei Patienten, die keine ATG Immunprophylaxe erhielten. Zu diesem antileukämischen Effekt trug ein positiver CMV-Serostatus des Spenders als unabhängiger Einflussfaktor signifikant bei. Als einzig relevante Einflussfaktoren der NRM konnten das Auftreten einer akuten GvHD, das Patientenalter und der Fremdspenderstatus identifiziert werden. EFS und OS wurden allein durch das Krankheitsstadium und das Auftreten einer chronischen GvHD signifikant beeinflusst. Zusammenfassend ermöglicht die vorliegende Arbeit ein erweitertes Verständnis von Einflussfaktoren auf die komplexe antileukämische Wirkung einer CMV-Replikation bei Patienten mit AML nach allogener SZT.