Quantification and Machine Learning classification of imaging biomarkers towards the optimization of MRI differential diagnosis

Abstract

The role of biomedical imaging has expanded remarkably since the advent of digital technology, demonstrated from a wide range of powerful, versatile, and precise diagnostic imaging protocols that constitute integral part of most clinical procedures. Modern clinical imaging has brought forth new levels of pathophysiology assessment non-invasively, by exploiting various macroscopic quantitative imaging parameters that sensitively correlate with biological endpoints. However, the digital transformation of medical imaging technology poses new challenges in the rational interpretation of the dense quantitative imaging information, creating the need for development and usage of novel inferential approaches, to overcome the limitations of current qualitative evaluation and exploit its full potential. The present doctoral research aims to address challenges in the interpretation of multiparametric Magnetic Resonance Imaging (MRI) in neurologic and oncologic applications, and focuses on the incorporation and extension of the emerging data-driven inferential approaches that are based on advanced image analysis and statistical learning methodologies. The first study investigated the molecular substrates of the brain functional responses to clinically relevant ongoing pain stimuli, as observed through the Arterial Spin Labelling (ASL) perfusion technique. More specifically, the study examined the spatial correlation of hemodynamic responses of two ASL datasets of acute and chronic ongoing pain patients, with neurotransmitter receptor distributions, as informed from Positron Emission Tomography data of independent studies, and from transcriptomic data of the human Allen Brain Atlas. The linear regression models have revealed moderate to strong associations of the hemodynamic responses with the distributions of opioid and dopamine receptor subtypes (R2 values ranging from 0.14 to 0.35), which play a key role in the cerebral processing of pain signals, and especially the endogenous pain modulation mechanism. Differential associations were found for the serotonin receptors examined. Additionally, the results highlight the utility of the adopted methodology as an easily applicable tool for enhancing the molecular specificity of functional MRI signals. The second study aimed to develop a data-driven diagnostic model, based on an advanced multiparametric MRI dataset, for supporting the clinical task of differentiation between low- and high-grade gliomas. The multiparametric MRI data was analysed with a robust radiomic analysis workflow, including semi-supervised image segmentation, texture feature quantification, and machine learning - based feature selection and classification. The most discriminative features identified, were those obtained from the advanced MRI techniques, i.e., MR Spectroscopy (MRS), Diffusion Tensor Imaging (DTI) and Dynamic Susceptibility Contrast (DSC). The diagnostic model was based on a Support Vector Machine (SVM) classifier, evaluated with cross-validation, demonstrating a classification accuracy of 95.5%. Overall, the study demonstrates the value of utilizing multiparametric signal from advanced MRI and quantitative image analysis in the evaluation of brain tumor aggressiveness. The third study presents a radiomic analysis application of multiparametric MRI data for differentiating benign from malignant breast lesions. The specific objective was to evaluate the potential of Ensemble Learning techniques in feature selection and classification steps of the analysis workflow, to increase the relatively moderate diagnostic accuracy of the previously reported models that were based on individual classifiers. The key findings of the study were the superiority of Diffusion Weighted Imaging (DWI) derived features that completely outperformed and substituted the T2-weighted (T2-w) MRI derived features, as well as the superiority of Boosting Ensemble Learning compared to SVM classification models (Area under Receiver Operating Characteristic curve (AUC)= 0.95 vs. 0.88).Overall, the doctoral research demonstrates the enhanced perception regarding the underlying biological processes, gained from the combination of advanced imaging protocols, while further exploitation of advanced computational tools facilitates the development of powerful diagnostic models for supporting personalized interventions in the clinical setting.

Ο ρόλος της βιοϊατρικής απεικόνισης έχει επεκταθεί σημαντικά από την εμφάνιση της ψηφιακής τεχνολογίας, όπως αποδεικνύεται από το ευρύ φάσμα ευέλικτων και υψηλής ακριβείας διαγνωστικών απεικονιστικών πρωτοκόλλων, που αποτελούν αναπόσπαστο μέρος των περισσότερων κλινικών διαδικασιών. Η σύγχρονη κλινική απεικόνιση αναδεικνύει νέα επίπεδα στη μη επεμβατική αξιολόγηση της παθοφυσιολογίας, αξιοποιώντας διάφορες μακροσκοπικές ποσοτικές απεικονιστικές παραμέτρους που συσχετίζονται με βιολογικά τελικά σημεία. Ωστόσο, ο ψηφιακός μετασχηματισμός της ιατρικής απεικόνισης θέτει νέες προκλήσεις στην ορθολογική ερμηνεία των πυκνών ποσοτικών απεικονιστικών πληροφοριών, δημιουργώντας την ανάγκη ανάπτυξης και χρήσης νέων συμπερασματικών προσεγγίσεων, για να ξεπεραστούν οι περιορισμοί των επικρατούντων μεθόδων ποιοτικής αξιολόγησης, ώστε να αξιοποιηθεί πλήρως το δυναμικό της. Η παρούσα διδακτορική έρευνα στοχεύει να συμβάλει στην αντιμετώπιση προκλήσεων στην ερμηνεία της πολυπαραμετρικής Απεικόνισης Μαγνητικού Συντονισμού (MRI) σε νευρολογικές και ογκολογικές εφαρμογές και εστιάζει στην αξιοποίηση και επέκταση των αναδυόμενων συμπερασματικών προσεγγίσεων, που στηρίζονται σε προηγμένες μεθοδολογίες ανάλυσης εικόνας και στατιστικής μάθησης. Η πρώτη μελέτη διερεύνησε τα μοριακά υποστρώματα των λειτουργικών αποκρίσεων του εγκεφάλου που προκύπτουν από ερεθίσματα συνεχούς πόνου, όπως παρατηρήθηκαν μέσω της τεχνικής αιμάτωσης Arterial Spin Labeling. Πιο συγκεκριμένα, η μελέτη εξέτασε τη χωρική συσχέτιση των αιμοδυναμικών αποκρίσεων δύο ομάδων ασθενών με οξύ και χρόνιο συνεχιζόμενο πόνο, με κατανομές υποδοχέων νευροδιαβιβαστών, που προήλθαν από δεδομένα τομογραφίας ποζιτρονικής εκπομπής ανεξάρτητων μελετών, καθώς και από μεταγραφωμικά δεδομένα που περιέχονται στον Άτλαντα του ανθρώπινου εγκεφάλου Allen. Τα μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης αποκάλυψαν μέτριες έως ισχυρές συσχετίσεις των αιμοδυναμικών αποκρίσεων με τις κατανομές των υποτύπων υποδοχέων οπιοειδών και ντοπαμίνης (τιμές R2 κυμαίνονται από 0,14 έως 0,35), οι οποίοι διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην εγκεφαλική επεξεργασία των σημάτων του πόνου, και ιδιαίτερα στον ενδογενή μηχανισμό ρύθμισης του πόνου. Διαφορικές συσχετίσεις βρέθηκαν για τους υποδοχείς σεροτονίνης που εξετάστηκαν. Επιπλέον, τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν τη χρησιμότητα της μεθοδολογία ως ένα εύκολα εφαρμόσιμο εργαλείο για την ενίσχυση της μοριακής ειδικότητας των λειτουργικών σημάτων MRI. Η δεύτερη μελέτη είχε ως στόχο την ανάπτυξη ενός διαγνωστικού μοντέλου, βασισμένο σε ένα πολυπαραμετρικά δεδομένα MRI, για την υποστήριξη της διαφορικής διάγνωσης μεταξύ γλοιωμάτων χαμηλού και υψηλού βαθμού κακοήθειας. Η μεθοδολογία ανάλυσης των δεδομένων της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας περιλάμβανε τεχνικές ημι-επιβλεπόμενης τμηματοποίησης εικόνας, ποσοτικοποίησης των χαρακτηριστικών υφής και επιλογής και ταξινόμησης των χαρακτηριστικών με αλγορίθμους μηχανικής μάθησης. Τα διαφοροδιαγνωστικά ισχυρότερα απεικονιστικά χαρακτηριστικά προήλθαν από τις προηγμένες τεχνικές μαγνητικής τομογραφίας, δηλαδή, τη μαγνητική φασματοσκοπία, την απεικόνιση τανυστή διάχυσης και την απεικόνιση σταθμισμένης αιμάτωσης. Το διαγνωστικό μοντέλο βασίστηκε σε έναν ταξινομητή Support Vector Machine (SVM), επιδεικνύοντας ακρίβεια ταξινόμησης 95,5%. Συνολικά, η μελέτη καταδεικνύει την αξία της χρήσης πολυπαραμετρικού σήματος μαγνητικής τομογραφίας υψηλού πεδίου 3Τ και μεθόδων ποσοτικής ανάλυσης εικόνας στην αξιολόγηση του βαθμού κακοήθειας των γλοιωμάτων. Η τρίτη μελέτη παρουσιάζει μια εφαρμογή ανάλυσης δεδομένων πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας για τη διαφοροποίηση καλοηθειών και κακοηθειών του μαστού. Ο στόχος ήταν να αξιολογηθεί η δυνατότητα των ταξινομητών Συλλογής Μοντέλων στα επιμέρους βήματα της επιλογής και ταξινόμησης χαρακτηριστικών, να αυξάνουν τη σχετικά μέτρια διαγνωστική ακρίβεια των διαγνωστικών μοντέλων που έχουν αναφερθεί προηγουμένως στη βιβλιογραφία και που βασίστηκαν σε μεμονωμένους ταξινομητές. Τα βασικά ευρήματα της μελέτης ήταν η ανωτερότητα των χαρακτηριστικών που προέρχονται από τη απεικόνιση σταθμισμένης διάχυσης έναντι των χαρακτηριστικών που προέρχονται από τις εικόνες βαρύτητας T2, καθώς και η υπεροχή των Boosting αλγορίθμων σε σύγκριση με τα μοντέλα ταξινόμησης SVM (Καμπύλη χαρακτηριστικής λειτουργίας του δέκτη = 0,95 έναντι 0,88). Συνολικά, η διδακτορική έρευνα καταδεικνύει την ενισχυμένη πληροφόρηση σχετικά με τις υποκείμενες βιολογικές διεργασίες, που μπορούν να αποκτηθούν από τον συνδυασμό προηγμένων πρωτοκόλλων απεικόνισης, ενώ η περαιτέρω αξιοποίηση προηγμένων υπολογιστικών εργαλείων διευκολύνει την ανάπτυξη ισχυρών διαγνωστικών μοντέλων για την υποστήριξη εξατομικευμένων παρεμβάσεων στο κλινικό περιβάλλον.