Νευροβιολογικοί μηχανισμοί και επιγενετική ρύθμιση των διαταραχών κοινωνικής συμπεριφοράς

Abstract

Deficits in social communication are in the core of clinical symptoms characterizing many neuropsychiatric disorders such as schizophrenia, autism spectrum disorders and depression. Also, increased anxiety levels are a common comorbidity in many disorders, lessening the quality of life of these individuals. The strong co-expression of social deficits and anxiety suggests that these two pathologies share common neurobiological mechanisms and brain neural networks, which remain largely unclear. The Excitation/Inhibition imbalance, in various cortical and sub-cortical regions of the Social Decision-Making Network (SDMN) as well as the increased levels of neuroinflammation have been proposed as common etiological mechanisms involved in the manifestation of both pathologies. However, the contribution of other neurotransmission systems, such as catecholaminergic and endocannabinoid system, in the co-expression of these two pathologies, have not been adequately studied, whilst also the role of adult neurogenesis remains largely unclear. Previous evidence from our laboratory have demonstrated high expression levels of adrenergic receptor as well as the existence of a significant rate of neurogenesis, within the SDMN of zebrafish, suggesting their possible contribution to the co-expression of these two pathologies.The results of the present thesis support that the imbalance between glutamatergic and GABAergic neurotransmission as well as the dysfunction of endocannabinoid signaling observed in zebrafish brain, characterized by NMDA receptor hypofunction, play an important role in the manifestation of social deficits and increased anxiety levels. Furthermore, elevated expression levels of the pro-inflammatory cytokine IL-1β, in neuronal or astroglial cells within specific SDMN nodes, highlight the critical role of neuro-inflammatory responses during the co-expression of these disorders. More specifically, based on our results we propose that alterations in glutamatergic neurotransmission are involved in the manifestation of social deficits while GABAergic and endocannabinoid system dysfunction are positively associated with anxiety-like behavior. In contrast, elevated IL-1β expression levels are associated with both behavioral states.Regarding catecholaminergic neurotransmission, our results demonstrate the existence of increased expression levels of dopamine transporter and β2-adrenergic receptor (β2-ARs) in the telencephalon of zebrafish characterized by social avoidance behavior and increased anxiety levels. Interestingly, the expression of β2-ARs is differentially regulated within different regions of the SDMN, exhibiting increased levels in ventral telencephalic area (Vv) and decreased expression in dorso-medial telencephalic area (Dm) as well as in anterior tuberal nucleus (ATN). Furthermore, the localization of β2-ARs in GABAergic and/or mGluR5+ cells supports the possible regulatory role of β2-ARs in the co-expression of social deficits and increased anxiety levels, by regulating the balance between excitation/inhibition. Finally, we propose that alterations in structural plasticity, and more particular in adult neurogenesis, in dorsal and ventral telencephalic regions, as indicated by the alterations in the proliferation pattern and survival rate of neural stem cells, characterize social avoidance behavior and elevated anxiety levels in our zebrafish model. Together, these findings suggest that NMDA receptor hypofunction and the subsequent induction of excitation/inhibition imbalance, within regions of the SDMN, are associated with the severe deficits in social behaviour and increased anxiety levels. In addition, alterations in catecholaminergic and endocannabinoid signaling, increased levels of neuroinflammation, and alterations in the pattern of adult neurogenesis, are likely to contribute to the comorbidity of the above pathologies. Our results therefore highlight the existence of additional neurobiological mechanisms and brain areas involved in the manifestation of social deficits and anxiety, following NMDA receptor hypofunction, thus providing new potential targets for the development of more effective and targeted therapeutic approaches, aiming to ameliorate the above symptoms.

Τα ελλείμματα στην κοινωνική επικοινωνία αποτελούν τον πυρήνα των κλινικών συμπτωμάτων πολλών νευροψυχιατρικών διαταραχών όπως η σχιζοφρένεια, οι διαταραχές του φάσματος του αυτισμού και η κατάθλιψη. Επίσης, τα αυξημένα επίπεδα άγχους αποτελούν μία κοινή συννοσηρότητα σε πολλές διαταραχές, ελαττώνοντας την ποιότητα της ζωής των ατόμων αυτών. Η έντονη συνέκφραση κοινωνικών ελλειμάτων και άγχους υποδηλώνει ότι οι δύο αυτές παθολογίες μοιράζονται κοινούς νευροβιολογικούς μηχανισμούς και εγκεφαλικά νευρικά δίκτυα, τα οποία όμως παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ασαφή. Η ανισορροπία μεταξύ Διέγερσης/Αναστολής, σε διάφορες φλοιϊκές και υπο-φλοιϊκές περιοχές του Δικτύου Λήψης Κοινωνικών Αποφάσεων καθώς και τα αυξημένα επίπεδα νευροφλεγμονής έχουν προταθεί ως κοινοί αιτιολογικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην εκδήλωση και των δύο παθολογιών. Επίσης, η συμβολή άλλων συστημάτων νευροδιαβίβασης, όπως του νοραδρενεργικού και του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, καθώς και ο ρόλος της ενήλικης νευρογένεσης παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ασαφή. Παλαιότερες μελέτες του εργαστηρίου μας έχουν καταδείξει τα υψηλά επίπεδα έκφρασης αδρενεργικών υποδοχέων καθώς και την ύπαρξη σημαντικού ρυθμού νευρογένεσης, εντός του SDMN ζεβροϊχθύων, προτείνοντας την πιθανή συμβολή τους στη συν-εκδήλωση των δύο αυτών παθολογιών.Τα αποτελέσματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής υποστηρίζουν ότι η ανισορροπία μεταξύ γλουταμινεργικής και GABAεργικής νευροδιαβίβασης καθώς και η δυσλειτουργία της ενδοκανναβινοειδούς σηματοδότησης που παρατηρείται στον εγκέφαλο ζεβροϊχθύων, οι οποίοι χαρακτηρίζονται από υπολειτουργία των NMDA υποδοχέων, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο κατά την εκδήλωση των κοινωνικών ελλειμάτων και των αυξημένων επιπέδων άγχους. Επίσης, τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης της προ-φλεγμονώδους κυτοκίνης IL-1β, σε νευρικά η αστρογλοιακά κύτταρα εντός συγκεκριμένων κόμβων του SDMN, αναδεικνύουν τον κρίσιμο ρόλο των νευρο-φλεγμονωδών αποκρίσεων κατά την συν-εκδήλωση των παραπάνω διαταραχών. Πιο συγκεκριμένα, βάσει των αποτελεσμάτων μας προτείνουμε ότι μεταβολές στην γλουταμινεργική νευροδιαβίβαση εμπλέκονται στην εκδήλωση των κοινωνικών ελλειμάτων ενώ η GABAεργική και ενδοκανναβινοειδής δυσλειτουργία συσχετίζεται θετικά με την αγχώδη συμπεριφορά. Αντιθέτως, τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης της IL-1β συνδέονται και με τις δύο συμπεριφορικές καταστάσεις.Όσο αφορά την κατεχολαμινεργική νευροδιαβίβαση, τα αποτελέσματά μας καταδεικνύουν την ύπαρξη αυξημένων επιπέδων έκφρασης του μεταφορέα της ντοπαμίνης και των β2-αδρενενεργικών υποδοχέων (β2-ARs) στον τελεγκέφαλο ζεβροϊχθύων που χαρακτηρίζονται από συμπεριφορά κοινωνικής αποφυγής και αυξημένα επίπεδα άγχους. Μάλιστα, είναι ενδιαφέρον ότι η έκφραση των β2-ARs ρυθμίζεται διαφορετικά εντός διαφορετικών περιοχών του SDMN, παρουσιάζοντας αυξημένα επίπεδα στον κοιλιακό πυρήνα του κοιλιακού τελεγκεφάλου (Vv) και μειωμένη έκφραση στον έσω πυρήνα του ραχιαίου τελεγκεφάλου (Dm) καθώς και στον πρόσθιο φυματικό πυρήνα (ATN). Επιπλέον, ο εντοπισμός των β2-ARs σε GABAεργικά και/ή mGluR5+ κύτταρα, υποστηρίζει τον πιθανό ρυθμιστικό ρόλο των β2-ARs κατά την συνέκφραση των ελλειμάτων στην κοινωνική συμπεριφορά και των αυξημένων επιπέδων άγχους, ρυθμίζοντας την ισορροπία μεταξύ διέγερσης/αναστολής. Tέλος, προτείνουμε ότι μεταβολές της δομικής πλαστικότητας και ειδικότερα της ενήλικης νευρογένεσης, σε περιοχές του ραχιαίου και κοιλιακού τελεγκεφάλου, όπως προκύπτει από τις μεταβολές του προτύπου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και επιβίωσης των νευρικών βλαστικών κυττάρων, χαρακτηρίζει την συμπεριφορά κοινωνικής αποφυγής και τα αυξημένα επίπεδα άγχους των ζεβροϊχθύων. Συνοψίζοντας, τα ευρήματα της παρούσας διατριβής προτείνουν ότι η υπολειτουργία των NMDA υποδοχέων και η επακόλουθη πρόκληση ανισορροπίας μεταξύ Διέγερσης/Αναστολής, εντός περιοχών του SDMN, σχετίζεται με τα σοβαρά ελλείμματα στην κοινωνική συμπεριφορά και τα αυξημένα επίπεδα άγχους που εμφανίζουν οι ζεβροϊχθύες. Επιπρόσθετα, οι μεταβολές στην κατεχολαμινεργική και ενδοκανναβινοειδή σηματοδότηση, τα αυξημένα επίπεδα νευροφλεγμονής και οι μεταβολές του προτύπου της ενήλικης νευρογένεσης, πιθανόν συνεισφέρουν στη συννοσηρότητα των παραπάνω παθολογιών. Τα αποτελέσματά μας επομένως αναδεικνύουν την ύπαρξη επιπρόσθετων νευροβιολογικών μηχανισμών και περιοχών που εμπλέκονται στην εκδήλωση των κοινωνικών ελλειμμάτων και των αυξημένων επιπέδων άγχους, έπειτα από υπολειτουργία των NMDA υποδοχέων, παρέχοντας νέους πιθανούς στόχους για την ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών και στοχευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων με στόχο την υποχώρηση των παραπάνω συμπτωμάτων.