Φαρμακοκινητική της εισπνεόμενης και ενδοφλεβίως χορηγούμενης κολιστίνης σε ασθενείς με λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού στη μονάδα εντατικής θεραπείας

Abstract

There has been accumulating interest in nebulised colistin methanesulfonate (CMS) for the treatment of ventilator-associated pneumonia (VAP). In this study, pulmonary and systemic pharmacokinetics following nebulisation of CMS at a dose of 3 MIU and 5 MIU, using a vibrating mesh nebuliser, for VAP caused by extensively drug-resistant Gram-negative pathogens was assessed. Blood samples and mini- bronchoalveolar lavage (mini-BAL) was performed post-dose at 1, 4 and 8 h. Concentrations of CMS and formed colistin in mini-BAL and plasma were determined by liquid chromatography–tandem mass spectrometry, and pharmacokinetic analysis was conducted using a population approach. The study population included three groups (n = 10 per group): (A) intravenous CMS and concomitantly nebulised CMS at a dose of 3 MIU (30 min duration); (B) nebulised CMS at a dose of 3 MIU (30 min duration) as monotherapy; and (C) nebulised CMS 5 MIU (45 min duration) as monotherapy. Mean plasma formed colistin concentrations were < 1 mg/L following CMS nebulisation as monotherapy (groups B and C). Predicted trough concentrations of formed colistin in the epithelial lining fluid (ELF) following 24-h dosing of 3 MIU and 5 MIU nebulised CMS were 120.4 mg/L and 200.7 mg/L, respectively. The model predicted that concomitant intravenous CMS (group A) had minimal impact on the formed colistin concentration in ELF. This study demonstrated high ELF formed colistin concentrations following nebulised CMS (constantly above colistin MICs), while plasma concentrations were lower than those associated with nephrotoxicity. Our results provide important information for optimisation of nebulised colistin therapy.

Η εφαρμογή των εισπνεόμενων αντιβιοτικών, και ιδιαίτερα της κολιστίνης, έχει ανακτήσει έδαφος τις τελευταίες δεκαετίες καθώς φαίνεται πως επιτυγχάνονται καλύτερες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στην εστία της λοίμωξης σε ασθενείς με πνευμονία οφειλόμενη στον αναπνευστήρα, ενώ ταυτόχρονα αποφεύγεται η εμφάνιση συστηματικής τοξικότητας. Η παρούσα μελέτη παρέχει δεδομένα σχετικά με την φαμρακοκινητική της κολιστίνης στον πνεύμονα αλλά και στο πλάσμα, μετά από χορήγηση 3MIU και 5MIU, με τη χρήση νεφελοποιητή παλλόμενου δίσκου, σε ασθενείς με VAP που οφείλεται σε πολυανθεκτικά gram αρνητικά παθογόνα. Από τους ασθενείς λήφθηκαν δείγματα αίματος καθώς και δείγματα βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος μετά από mini-BAL την 1η, την 4η και την 8η ώρα μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Οι συγκεντρώσεις της CMS αλλά και της κολιστίνης (δραστική ουσία) μετρήθηκαν με τη μέθοδο της υγρής χρωματογραφίας υψηλής ακρίβειας σε συνδυασμό με φασματομετρία μάζας (iquid chromatography–tandem mass spectrometry, LC- MS/MS), ενώ η φαρμακοκινητική ανάλυση βασίστηκε σε πληθυσμιακό μοντέλο. Στη μελέτη εντάχθηκαν τρεις ομάδες ασθενών, με 10 ασθενείς η κάθε ομάδα. Η ομάδα Α έλαβε ενδοφλέβια CMS σε συνδυασμό με εισπνεόμενη σε δόση 3MIU, με διάρκεια χορήγησης 30 λεπτών, η ομάδα Β έλαβε μονοθεραπεία με εισπνεόμενη CMS 3MIU, με διάρκεια χορήγησης 30 λεπτών, και η ομάδα Γ έλαβε μονοθεραπεία με εισπνεόμενη CMS 5MIU, με διάρκεια χορήγησης 45 λεπτών. Οι μέσες τιμές των συγκεντρώσεων της κολιστίνης στο πλάσμα ήταν < 1 mg/L μετά την εισπνεόμενη χορήγηση της CMS στις ομάδες που την έλαβαν ως μοονοθεραπεία (ομάδα Β και Γ). Οι προβλεπόμενες συγκεντρώσεις της κολιστίνης στο ELF με βάση το φαρμακοκινητικό μοντέλο μετά από 24ωρη χορήγηση 3MIU και 5MIU εισπνεόμενης CMS ήταν 120.4mg/L και 200.7 mg/L, αντίστοιχα. Αποδείχθηκε επίσης πως η συγχορήγηση ενδοφλέβιας CMS (ομάδα Α) επιδρά ελάχιστα στις συγκεντρώσεις της κολιστίνης στο ELF. Τέλος φάνηκε πως μετά την εισπνεόμενη CMS, οι συγκεντρώσεις της κολιστίνης βρίσκονταν συνεχώς πάνω από την τιμή της MIC στην κολιστίνη των υπεύθυνων παθογόνων, ενώ οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες από αυτές που προκαλούν νεφροτοξικότητα. Τα αποτελέσματα αυτά παρέχουν σημαντικά στοιχεία με στόχο την βελτιστοποίηση του δοσολογικού σχήματος της εισπνεόμενης κολιστίνης.