Συσχέτιση λοιμογονικότητας στελεχών klebsiella pneumoniae που παράγουν KPC-2 με την έγκαιρη χορήγηση συνδυαστικής αντιμικροβιακής θεραπείας

Abstract

Background Although in vitro data suggests tigecycline to be active against carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae (KPC) experimental and clinical data are limited. We studied the effect of tigecycline single or in combination for experimental infections by KPC.Methods A total of 540 male C57BL/6 mice were infected with three genetically diverse KPC isolates susceptible to tigecycline with minimum inhibitory concentrations of meropenem of 4, 16 and 256 mg/L respectively. Mice were randomly treated with water for injection, tigecycline, and combinations of meropenem, colistin with/without meropenem and colistin. Survival was recorded for 14 days; in separate experiments mice were sacrificed six and 24 hours after bacterial challenge for quantitative cultures of tissues and serological analysis. Time-kill curves were performed. Tigecycline, colistin and meropenem concentrations were measured in tissues and serum by HPLC.Results Survival was significantly prolonged when mice were treated with single tigecycline and tigecycline-containing regimens as compared to controls and tigecycline-sparing regimens. Tigecycline-sparing regimens were active only against the isolate with MIC of meropenem of 4 μg/ml. Mortality was associated with progression into multiple organ failure. Tigecycline and tigecycline-containing regimens achieved rapid decrease of bacterial loads both in tissues and in vitro. Tigecycline concentrations in tissues were negatively correlated with tissue load. Conclusion Tigecycline single or in combination with meropenem or colistin achieves effective treatment of experimental KPC infections irrespective of the level of MIC of meropenem.

Εισαγωγή Αν και in vitro δεδομένα δείχνουν ότι η τιγκεκυκλίνη είναι δραστική έναντι στελεχών Klebsiella pneumoniae που παράγουν καρβαπενεμάσες (KPC) τα πειραματικά και κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα. Μελετήσαμε την επίδραση της τιγκεκυκλίνης ως μονοθεραπείας ή σε συνδυασμό σε πειραματικές λοιμώξεις με KPC. Μέθοδοι Συνολικά 540 αρσενικοί μύες τύπου C57BL/6 μολύνθηκαν με τρία γενετικά διαφορετικά στελέχη KPC, ευαίσθητα στην τιγκεκυκλίνη με ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις της μεροπενέμης 4, 16 και 256 mg/L αντιστοίχως. Οι μύες έλαβαν θεραπεία τυχαία με WFI (water for injection), τιγκεκυκλίνη και συνδυασμούς μεροπενέμης, κολιμυκίνης με/χωρίς μεροπενέμη και κολιμυκίνη. Η επιβίωση καταγράφηκε για 14 ημέρες. Σε ξεχωριστά πειράματα, μύες θυσιάστηκαν σε 6 και 24 ώρες μετά την βακτηριακή έγχυση για ποσοτικές καλλιέργειες ιστών και για ορολογικές αναλύσεις. Καμπύλες χρόνου-θανάτωσης πραγματοποιήθηκαν. Οι συγκεντρώσεις της τιγκεκυκλίνης, της κολιμυκίνης και της μεροπενέμης μετρήθηκαν στους ιστούς και στον ορό με σύστημα HPLC. Αποτελέσματα Η επιβίωση παρατάθηκε σημαντικά στους μύες που χορηγήθηκαν τιγκεκυκλίνη ως μονοθεραπεία και σχήματα που περιελάμβαναν τιγκεκυκλίνη σε σύγκριση με τους μάρτυρες και τους μυς που έλαβαν σχήματα που δεν περιελάμβαναν τιγκεκυκλίνη. Τα σχήματα χωρίς τιγκεκυκλίνη ήταν δραστικά μόνο κατά των στελεχών με MIC της μεροπενέμης 4 μg/ml. Η θνητότητα σχετίστηκε με εξέλιξη προς πολυοργανική ανεπάρκεια. Μονοθεραπεία με τιγκεκυκλίνη και τα σχήματα που περιλαμβάνουν τιγκεκυκλίνη πέτυχαν ταχεία μείωση του βακτηριακού φορτίου στους ιστούς και in vitro. Οι συγκεντρώσεις της τιγκεκυκλίνης στους ιστούς είχε αρνητική συσχέτιση με το βακτηριακό φορτίο στους ιστούς. Συμπέρασμα Η τιγκεκυκλίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεροπενέμη ή κολιμυκίνη επιτυγχάνει αποτελεσματική θεραπεία των πειραματικών λοιμώξεων από KPC, ανεξάρτητα από το επίπεδο της MIC της μεροπενέμης.