Σχεδιασμός και ανάπτυξη συστήματος υπολογιστικής ευφυΐας για την εκτίμηση κινδύνου σε παθήσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό σύστημα

Abstract

According to the World Health Organization, cardiovascular diseases, including atherosclerotic coronary heart disease, are the leading cause of death worldwide. The purpose of this doctoral thesis was the digital data analysis, derived mainly from medical images, as well as from biological samples of patients with known or suspected cardiovascular diseases, in order to identify important biomarkers, which can predict outcomes of these entities. Machine learning, through classification and regression algorithms, plays a key role in solving the research queries of this thesis. To perform reading and custom visualization of positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) images an in-house stand-alone software was developed. This facilitated a detailed analysis of the imaging data used to study the research questions posed in this thesis. Initially, the change in radiopharmaceutical uptake in the arterial network over time was studied and predictive models for estimating standardized uptake value (SUV) measurements at different time points (T1, T2) were implemented. Biomedical data were collected from 45 patients who were free of malignant or inflammatory disease, when they underwent 18-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) PET/CT imaging. Linear and non-linear regression models of the SUV difference (ΔSUV) and the time difference ΔΤ=Τ2-Τ1 were developed based on the derivation group (30 patients) and tested in an independent validation group (15 patients). The models demonstrated very good reproducibility with minor non-statistically significant differences, likely of limited clinical importance, between measured and the predicted SUVs. Another scientific query that was approached in the present thesis was to identify biomarkers predicting high risk atherosclerotic disease. In two different sets of patients, who had a high-grade carotid stenosis and undergone carotid endarterectomy, texture analysis was studied for the first time in 18F-FDG PET/CT carotid imaging (1st set) and microarrays analysis of gene expression data containing core and shoulders of the plaque and distant macroscopically intact tissue (2nd set), taken from the Gene Expression Omnibus (GEO) online database. Sixteen features based on intensity histogram and 51 features based on various analytical matrices that already encode specific spatial relationships between the pixels and characterize the spatial heterogeneity were extracted as imaging biomarkers. Differentially Expressed Genes (DEGs) were sorted based on the absolute value of the log Fold Change (logFC) and used individually as inputs to classifiers for the purpose of identifying potential biomarkers. After analyzing the data, through machine learning algorithms, it was shown that texture analysis of PET carotid images provides valuable complementary information regarding biological plaque characteristics compared to conventional imaging markers identifying tracer concentration within the area of a carotid lesion that may not be captured by the human eye. At the same time, crucial genes have been identified that are involved in the formation of atheroma plaque and may act as therapy targets and prognosis indicators. Then, the ability of machine learning algorithms for predicting stress induced myocardial perfusion changes by PET and Single Photon Emission Tomography (SPECT) imaging was investigated, by combining parameters extracted from Computed Tomography Coronary Angiography (CTCA), such as those based on computational fluid dynamics (CFD) studies, quantitative atherosclerotic plaque burden, plaque morphology and anatomical characteristics, as well as texture features. The results showed that machine learning seems to be useful for predicting myocardial perfusion abnormalities downstream a coronary lesion. Among the best feature combinations, the CDF derived endothelial shear stress (ESS) in the proximal segment of a coronary lesion was present in all classification schemes and in every combination of best features. In addition, plaque anatomy and the consequent changes in fluid dynamics, as captured by ESS, appear to be important indices of flow limiting coronary lesions. In addition, ESS results in an incremental value to stenosis severity by improving the prediction of impaired myocardial perfusion assessed by PET-MPI (Myocardial Perfusion Imaging). Texture analysis can be used in conjunction with CTCA imaging and potentially provide valuable complementary information combined with anatomical and morphological characteristics for predicting inducible perfusion abnormalities on SPECT-MPI, which may not be captured by the human eye.

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας οι καρδιαγγειακές παθήσεις, μεταξύ αυτών ιδιαίτερα η αθηρωματική στεφανιαία νόσος, είναι η συχνότερη αιτία θανάτου παγκοσμίως. Σκοπός αυτής της διδακτορικής διατριβής ήταν η ανάλυση ψηφιακών δεδομένων προερχομένων κυρίως από ιατρικές εικόνες, αλλά και από βιολογικά δείγματα, ασθενών με καρδιαγγειακές παθήσεις, με σκοπό την ανάδειξη σημαντικών βιοδεικτών για τις εν λόγω οντότητες. Κομβικό ρόλο στην επίλυση των ερευνητικών ερωτημάτων της παρούσας διατριβής κατέχει η μηχανική μάθηση, μέσω αλγορίθμων ταξινόμησης και παλινδρόμησης, αλλά και η αυτόνομη εφαρμογή που αναπτύχθηκε, ικανή να εκτελεί ανάγνωση και προσαρμοσμένη οπτικοποίηση των εικόνων τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (Positron Emission Tomography, PET)/αξονικής τομογραφίας (Computed Tomography, CT), μέσω της οποίας μελετήθηκαν και αναλύθηκαν τα ερωτήματα που πραγματεύθηκαν στη διατριβή. Αρχικά, μελετήθηκε η μεταβολή της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στο αρτηριακό δίκτυο με την πάροδο του χρόνου και υλοποιήθηκαν προβλεπτικά μοντέλα εκτίμησης των μετρήσεων προτυποποιημένης τιμής πρόσληψης (standardized uptake value, SUV) σε διαφορετικές χρονικές στιγμές (Τ1, Τ2). Συλλέχτηκαν βιοϊατρικά δεδομένα 45 ατόμων που δεν είχαν κάποια ασθένεια όταν υποβλήθηκαν σε Φθοριοδεσοξυγλυκόζη (Fluorodeoxyglucose, 18F-FDG) PET/CT απεικόνιση. Αναπτύχθηκαν γραμμικά και μη γραμμικά μοντέλα παλινδρόμησης της διαφοράς του SUV (ΔSUV) και της χρονικής διαφοράς ΔΤ=Τ2-Τ1, βασιζόμενα στην ομάδα παραγωγής (30 ασθενείς) και ελέγχθηκαν σε μία ανεξάρτητη ομάδα επικύρωσης (15 ασθενείς). Τα μοντέλα παρουσίασαν πολύ καλή επαναληψιμότητα, με μικρές μη στατιστικώς σημαντικές διαφορές, πιθανώς περιορισμένης κλινικής σημασίας, μεταξύ του πραγματικού και του προβλεπόμενου SUV. Ένα άλλο επιστημονικό ερώτημα που προσεγγίστηκε στην παρούσα διατριβή, ήταν η ανάδειξη βιοδεικτών για την πρόβλεψη αθηρωματικής νόσου. Σε δύο διαφορετικά σύνολα ασθενών, με υψηλού βαθμού στένωση καρωτίδας και έχοντας υποβληθεί σε καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή, μελετήθηκε η ανάλυση υφής για πρώτη φορά στη 18F-FDG PET/CT καρωτιδική απεικόνιση (1ο σύνολο) και η ανάλυση δεδομένων γονιδιακής έκφρασης από μικροσυστοιχίες δειγμάτων καρωτιδικής ενδαρτηρεκτομής μέσου και έξω χιτώνα του αγγειακού τοιχώματος από τον πυρήνα της αθηρωματικής πλάκας και από μακροσκοπικά υγιή ιστό (2ο σύνολο), τα οποία πάρθηκαν από τη διαδικτυακή βάση δεδομένων Gene Expression Omnibus (GEO). Σαν απεικονιστικοί βιοδείκτες εξήχθησαν 16 χαρακτηριστικά βάσει ιστογράμματος έντασης και 51 χαρακτηριστικά που βασίζονται σε διάφορους αναλυτικούς πίνακες που ήδη κωδικοποιούν συγκεκριμένες χωρικές σχέσεις μεταξύ των εικονοστοιχείων και χαρακτηρίζουν τη χωρική ετερογένεια. Τα διαφορικώς εκφρασμένα γονίδια (Differentially Expressed Genes, DEGs) ταξινομήθηκαν βάσει της απόλυτης τιμής του log Fold Change (logFC) και χρησιμοποιήθηκαν μεμονωμένα ως είσοδοι σε ταξινομητές με σκοπό την ανάδειξή τους σε πιθανούς βιοδείκτες. Μετά την ανάλυση των δεδομένων, μέσω αλγορίθμων μηχανικής μάθησης, αποδείχθηκε ότι η ανάλυση υφής μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με την αγγειακή απεικόνιση ΡΕΤ και ενδεχομένως να παρέχει πολύτιμες συμπληρωματικές πληροφορίες σε σύγκριση με το λόγο πρόσληψης 18F-FDG της υπό εξέτασης ανατομικής δομής προς το αίμα (target to background ratio, TBR) σχετικά με τα βιολογικά χαρακτηριστικά της πλάκας που ενδέχεται να μη διακρίνονται από το ανθρώπινο μάτι. Παράλληλα, εντοπίστηκαν κρίσιμα γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης της καρωτίδας και μπορεί να αποτελούν πολύτιμοι θεραπευτικοί στόχοι και δείκτες πρόβλεψης για την αθηροσκλήρωσή της. Στη συνέχεια, διερευνήθηκε η ικανότητα αλγορίθμων μηχανικής μάθησης στην πρόβλεψη μεταβολών μυοκαρδιακής αιμάτωσης (myocardial perfusion) μέσω PET και τομογραφίας μονοφωτονιακής εκπομπής (Single Photon Emission Computer Tomography, SPECT) απεικόνισης, ενσωματώνοντας παραμέτρους που εξάγονται από τις εικόνες υπολογιστικής τομογραφίας στεφανιαίων αγγείων (Computed Tomography Coronary Angiography, CTCA), όπως την υπολογιστική δυναμική ρευστού, το φορτίο αθηρωματικής πλάκας, τη μορφολογία και τα ανατομικά χαρακτηριστικά αυτής, καθώς και χαρακτηριστικά υφής, εκτιμώμενης ως εφεδρεία στεφανιαίας ροής μυοκαρδίου (myocardial flow reserve, MFR) ή ως ροή αίματος μυοκαρδίου (myocardial blood flow, MBF). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μηχανική μάθηση φαίνεται να είναι αποτελεσματική στην πρόβλεψη παθολογικής μυοκαρδιακής αιμάτωσης. Μεταξύ των καλύτερων συνδυασμών χαρακτηριστικών, η ενδοθηλιακή διατμητική τάση (endothelial shear stress, ESS) στο εγγύς τμήμα ήταν το χαρακτηριστικό που εμφανίστηκε στις πρώτες θέσεις σε όλα τα σχήματα ταξινόμησης. Επιπλέον, η ανατομία της πλάκας και οι συνακόλουθες αλλαγές στη δυναμική του υγρού, όπως καταγράφονται από τo ESS, φαίνεται να είναι σημαντικοί πληροφοριακοί δείκτες για τη λειτουργική σημασία μιας στεφανιαίας βλάβης. Επιπλέον, τo ESS μπορεί να προσθέσει αξία στη σοβαρότητα της στένωσης, βελτιώνοντας την πρόβλεψη της εξασθενημένης αγγειοδιασταλτικής ικανότητας που αξιολογείται από το ΡΕΤ-ΜΡΙ (Myocardial Perfusion Imaging – απεικόνιση αιμάτωσης του μυοκαρδίου). Η ανάλυση υφής μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με την απεικόνιση CTCA και ενδεχομένως να παρέχει πολύτιμες συμπληρωματικές πληροφορίες σε συνδυασμό με ανατομικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά για την πρόβλεψη επαγώγιμων ανωμαλιών αιμάτωσης στο SPECT-MPI, οι οποίες ενδέχεται να μην συλλαμβάνονται από το ανθρώπινο μάτι.