Μελέτη βιολογικών δεικτών σε πάσχοντες από μακροσφαιριναιμία Waldenstrom

Abstract

Liquid biopsy is being integrated into cancer diagnostics with profound therapeutic implications. However, its role in Waldenström’s Macroglobulinemia (WM) and IgM monoclonal gammopathies is still unclear. In this study, we evaluated the role of peripheral blood cell-free DNA (cfDNA) in characterizing the mutational status of MYD88 and CXCR4 of patients with IgM monoclonal gammopathies. Paired bone marrow tumor DNA (tDNA) and peripheral blood cfDNA samples from 207 patients (40 MGUS, 47 with WM in remission, 103 with smoldering WM, newly diagnosed or relapsed WM) and 10 controls with non-IgM monoclonal gammopathies were analyzed. Regarding MYD88L265P mutation, 150 patients had paired tDNA and cfDNA informative samples. The overall concordance rate was 97% (145/150) (p<0.001). Similar concordance rates were detected among disease subgroups. For CXCR4 mutations, 131 patients had paired informative tDNA and cfDNA samples. The overall concordance rate was 84% (110/131) (p<0.001). The corresponding concordance rates among disease subgroups were similar. All controls were wild-type for MYD88 and CXCR4. In conclusion, peripheral blood cfDNA is a useful, minimally invasive, cost effective and time-effective tool for the identification of the presence of MYD88 and CXCR4 mutations in patients with IgM monoclonal gammopathies avoiding unnecessary bone marrow assessment.

Η υγρή βιοψία ενσωματώνεται με ταχείς ρυθμούς στο διαγνωστικό αλγόριθμο ποικίλων κακοήθων νοσημάτων με σημαντικές θεραπευτικές προεκτάσεις. Ωστόσο, ο ρόλος της στη μακροσφαιριναιμία Waldenström (Waldenström’s Macroglobulinemia, WM) και στις υπόλοιπες IgM μονοκλωνικές γαμμαπάθειες παραμένει σε μεγάλο βαθμό αδιευκρίνιστος. Στην παρούσα εργασία μελετήσαμε το ρόλο του εξωκυττάριου καρκινικού DNA (cell-free DNA, cfDNA) σε περιφερικό αίμα ως προς τη δυνατότητα να ανιχνευθεί η πιθανή ύπαρξη μεταλλάξεων των γονιδίων MYD88 και CXCR4 σε ασθενείς με IgM μονοκλωνικές γαμμαπάθειες. Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 207 ασθενείς και 10 άτομα με μη IgM παραπρωτειναιμίες ως ομάδα ελέγχου. Από τους ασθενείς, 40 άτομα ήταν διαγνωσμένοι με IgM μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS), 47 με WM σε ύφεση και 103 με ασυμπτωματική (smoldering), νεοδιαγνωσθείσα ή υποτροπιάζουσα WM. Από τους συμμετέχοντες στη μελέτη συλλέχθησαν ταυτόχρονα δείγματα κατά ζεύγη από αναρρόφηση του μυελού των οστών, όπου ανιχνεύεται το DNA του όγκου (tumor DNA, tDNA) και περιφερικό αίμα, όπου ανιχνεύεται το cfDNA. Αναφορικά με τη L265P μετάλλαξη του γονιδίου MYD88, 150 είχαν διαθέσιμο υλικό τόσο για tDNA όσο και cfDNA. Το συνολικό ποσοστό συμφωνίας μεταξύ tDNA και cfDNA για την ύπαρξη ή όχι της μετάλλαξης ήταν 97% (145/150) (p<0.001). Τα ποσοστά συμφωνίας ήταν αντίστοιχα και για τις υποκατηγορίες των νοσημάτων. Όσον αφορά στις μεταλλάξεις του CXCR4, 131 ασθενείς είχαν διαθέσιμο υλικό τόσο για tDNA όσο και cfDNA. Το συνολικό ποσοστό συμφωνίας μεταξύ tDNA και cfDNA για την ύπαρξη ή όχι κάποιας μετάλλαξης ήταν 84% (110/131) (p<0.001), ενώ αντίστοιχα ήταν και τα ποσοστά ανά υποκατηγορία νοσημάτων. Όλοι οι συμμετέχοντες στην ομάδα ελέγχου δεν έφεραν μεταλλάξεις σε κανένα από τα υπό μελέτη γονίδια. Συμπερασματικά, η ανάλυση cfDNA του περιφερικού αίματος αποτελεί μια χρήσιμη, ελάχιστα επεμβατική, οικονομικά και χρονικά αποδοτική μέθοδο για την ανίχνευση μεταλλάξεων στα γονίδια MYD88 και CXCR4 σε ασθενείς με IgM παραπρωτειναιμίες, ελαχιστοποιώντας την ανάγκη πραγματοποίησης αναρρόφησης μυελού των οστών.