Η σχέση επίκτητης και κληρονομικής θρομβοφιλίας στον ελληνικό χώρο με τις καθ' έξιν αποβολές και τις αποτυχίες εμφύτευσης: η διερεύνηση της σημαντικότητας των θρομβοφιλικών γονιδιακών μεταλλάξεων και πολυμορφισμών στον ελληνικό χώρο για την αιτιολογία και αντιμετώπιση των καθ' έξιν αποβολών και των αποτυχιών εμφύτευσης

Abstract

Aim: To investigate the frequency distribution of thrombophilicpolymorphisms in the Greek population in women with recurrent miscarriagesand to compare with that of control qroup.Material & Methods: The study group consisted 190 patients with morethan two consecutive first trimester miscarriages or more than one secondtrimester miscarriage or history of endometrial death who visited the recurrentmiscarriage outpatient clinic of 1st Obstetrics and Gynaecology Department ofUniversity of Athens from January 2008 till December 2012 were included inour study. Couples with the presence of paternal chromosomal anomalies,anatomic uterine defects, presence of antiphospholipid syndrome, protein C orS deficiency, and antithrombin III deficiency were excluded from the study.Control group was comprised from 100 women who visited gynaecologyoutpatient clinic for regular smear test during the period from April 2010 tillJanuary 2011, who had more than two successful pregnancies withoutmiscarriages or terminations and without personal or family history ofthrombosis or any other systematic disease. Women from both groups wereinvestigated for the presence of any of the following thrombophilicpolymorphisms: mutation of factor V Leiden, prothrombin G20210A mutation,factor XIII Val34Leuc polymorphism, plasminogen activator inhibitor-1 4G/5Gpolymorphism, C677T and A1298C methylenetetrahydrofolate reductase genemutation, C807T polymorphism of GPIa and ApoE polymorphisms.Results: The mean age of women with recurrent miscarriage was32.65±5.09 years compared to 41.4±11.77 in the control group. Women fromstudy group had BMI 24.83±4.88 (17.72-45.78) compared to 25.34±3.98(16.57-36.36) in women from the control group. The mean number ofmiscarriages in the study group was 2.65±1.17 (1-11), while the mean number of successful pregnancies was 0.20±0.45 (0-3). 81 women in study group hadmore than three consecutive miscarriages (42.6%). 155 women from studygroup had primary recurrent miscarriages and 35 secondary. The majority ofwomen in study group had 1st trimester miscarriages (167), 20 had at least one2nd trimester miscarriage and 3 had history of one endometrial death.There was significant difference in the prevalence of mutation of factor VLeiden, homozygosity of 4G/4G polymorphism of plasminogen activatorinhibitor-1 and hymozygosity of 807TT of GPIa in study group. Women withrecurrent miscarriageshad significant. The prevalence of homozygousmutations and total gene mutations among patients with recurrent miscarriagewas significantly higher than among controls.Conclusion: Association of factor V Leiden mutation, homozygosity 4G/4Gof PAI-1 and homozygosity 807TT of GPIa were found to be associated withrecurrent miscarriage. The role of the other thrombophilic polymorphisms canbe also important since women with recurrent miscarriage demonstratedsignificantly more total number of mutations than control women.

Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί ηεπίπτωση των θρομβοφιλικών μεταλλάξεων στον ελληνικό πληθυσμό σεγυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές και να συγκριθεί με αυτήν γυναικών ομάδαςελέγχου.Υλικό-Μέθοδος: Δείγμα της μελέτης αποτέλεσαν 190 γυναίκες με άνωτων δύο διαδοχικών αποβολών α΄ τριμήνου ή με άνω της μίας αποβολής β΄τριμήνου ή ιστορικό ενδομήτριου θανάτου που επισκέφθηκαν το ιατρείο καθ’έξιν αποβολών από τον Ιανουάριο του 2008 έως το Δεκέμβριο του 2012.Αποκλείστηκαν από την μελέτη γυναίκες με χρωμοσωμικές ανωμαλίες,ανατομικές ανωμαλίες μήτρας, παρουσία αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου,ανεπάρκεια πρωτεΐνης S, πρωτεΐνης C ή αντιθρομβίνης ΙΙΙ. Ομάδα ελέγχουαποτέλεσαν 100 γυναίκες που επισκέφθησαν τα εξωτερικά γυναικολογικάιατρεία του νοσοκομείου «Αλεξάνδρα» για τακτικό γυναικολογικό έλεγχο (τεστΠαπανικολάου) κατά το διάστημα Απρίλιος 2010 έως Ιανουάριος 2011, οιοποίες είχαν στο ιστορικό τους άνω των δύο κυήσεων επιτυχούς έκβασης, ενώδεν είχαν αποβολές ή εκτρώσεις, ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης ήπαρουσία άλλης συστηματικής νόσου. Όλες οι γυναίκες ελέγχθησαν για τουςεξής 8 θρομβοφιλικούς πολυμορφισμούς: παράγων FVL G1691A, παράγων ΙΙπροθρομβίνη G20210A, παράγων XIII V34L, πολυμορφισμός 4G/5G του PAI-1 , MTHFR C677T, MTHFR A1298C, πολυμορφισμός C807T της GPIa καιπολυμορφισμοί της ApoE με την μέθοδο της PCR.Αποτελέσματα: Η μέση ηλικία των γυναικών με καθ’ έξιν αποβολέςήταν 32.65±5.09 έτη και αυτή των γυναικών ομάδας ελέγχου 41.4±11.77 έτη. Οιγυναίκες της ομάδας καθ’ έξιν αποβολών είχαν ΒΜΙ 24.83±4.88 (17.72-45.78)σε σχέση με ΒΜΙ της ομάδας ελέγχου 25.34±3.98 (16.57-36.36). Οι γυναίκεςτης ομάδας μελέτης εμφάνισαν μέσο αριθμό αποβολών (σύνολο α΄, β΄ τριμήνου ή ενδομητρίου θανάτου) 2.65±1.17 (1-11), ενώ ο μέσος όρος επιτυχούςέκβασης κύησης ήταν 0.20±0.45 (0-3). 81 γυναίκες εμφάνισαν άνω των τριώνδιαδοχικών αποβολών (42.6%). 155 γυναίκες από την ομάδα των καθ’ έξιναποβολών δεν είχαν ιστορικό επιτυχούς έκβασης κύησης (πρωτοπαθείς καθ’έξιν αποβολές), ενώ 35 είχαν τουλάχιστον μία προηγούμενη κύηση επιτυχούςέκβασης (δευτεροπαθείς). Η πλειοψηφία των γυναικών είχαν αποκλειστικάαποβολές α΄ τριμήνου (167), 20 εμφάνισαν τουλάχιστον μία αποβολή β΄τριμήνου (διακύμανση αποβολών β΄τριμήνου από 1-3), ενώ 3 γυναίκες είχανιστορικό ενός ενδομήτριου θανάτου.Ανευρέθη στατιστικά σημαντικά αυξημένη συχνότητα εμφάνισης τηςετεροζυγωτίας του παράγοντα FVL, της ομοζυγωτίας του πολυμορφισμού4G/4G του PAI-1 και της ομοζυγωτίας 807ΤΤ του GPIa στην ομάδα τωνγυναικών με αποβολές. Επιπρόσθετα οι γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές είχανστατιστικά σημαντικά αυξημένο αριθμό συνδυασμών θρομβοφιλικώνδιαταραχών σε σχέση με τις γυναίκες της ομάδας ελέγχου.Συμπέρασματα: Στην παρούσα μελέτη μελετήθηκε ο ρόλος 8θρομβοφιλικών πολυμορφισμών μεμονωμένα ή σε συνδυασμό στον ελληνικόπληθυσμό σε γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές. Στατιστικά σημαντικές διαφορέςπαρατηρήθηκαν για την ετεροζυγωτία του παράγοντα FVL, την ομοζυγωτία4G/4G του PAI-1 και την ομοζυγωτία 807ΤΤ του GPIa. Ωστόσο δεν θα πρέπεινα παραλείπουμε τον πιθανό ρόλο που μπορεί να διαδραματίζουν οι υπόλοιποιθρομβοφιλικοί πολυμορφισμοί καθώς σε γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολέςπαρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα συνδυασμών θρομβοφιλικών μεταλλάξεων.