Ο ρόλος των οδών μεταγωγής σήματος Hedgehog και Notch στον καρκίνο του παχέος εντέρου

Abstract

Early-stage colorectal cancer (CRC) carries a wide range of survival probabilities. Despite the existence of well established prognostic factors and biomarkers survival estimation remains inaccurate. A possible reason for treatment failure and cancer relapse is considered the existence of cancer stem cells(CSC’s), which are regulated by pathways that control normal stem cells. Two of these pathways, Hedgehog and Notch, were studied in this project, and an attempt to associate their immunohistochemical expression with DFS and OS was performed. Tumor specimens of 325 patients in total were collected and analyzed. Results: A strong association of the Notch-3 expression with poor DFS and OS was identified in a small subset of the total population. Jag-1 expression was associated with well differentiated tumors. Activation of the Shh pathway was associated with better DFS in univariate, but not in multivariate analysis. PTCH-1 overexpression was observed mainly in the right but not in the left colon but no association with DFS or OS was noted. Possible crosstalk between the two pathways was indicated. No further associations between pathway activation and outcome were evident.Conclusions: Activation of the two pathways was not associated, in our study, with differences in DFS and OS. Overexpression of Notch-3 emerged as a possible biomarker associated with poor DFS and OS, but further validation in a larger population is required.

Ο πρώιμος κολοορθικός καρκίνος έχει ένα μεγάλο εύρος πιθανότητας επιβίωσης. Παρά την ύπαρξη καθιερωμένων βιοδεικτών και προγνωστικών παραγόντων, η πρόβλεψη επιβίωσης παραμένει δυσχερής. Ένας από τους λόγους υποτροπής του πρώιμου κολλοορθικού καρκίνου πιστεύεται ότι είναι τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα(CSC’s), τα οποία ρυθμίζονται από σηματοδοτικά μονοπάτια που συναντώνται στα αρχέγονα πολυδύναμα κύτταρα του οργανισμού μας. Δύο από αυτά τα μονοπάτια (Hedgehog και Notch) μελετήθηκαν στην παρούσα μελέτη και έγινε προσπάθεια συσχέτισης της ανοσοϊστοχημικής έκφρασής τους με την έκβαση των ασθενών.Μελετήθηκαν συνολικά δείγματα όγκων από 325 ασθενείς. Αποτελέσματα: Αναδείχθηκε συσχέτιση της έκφρασης του Notch-3 τόσο με τη DFS όσο και με την OS, δυστυχώς όμως σε ένα μικρό δείγμα του πληθυσμού. Η έκφραση του Jag-1 συσχετίσθηκε με καλής διαφοροποίησης όγκους. Ενεργοποίηση του Shh συσχετίσθηκε με καλύτερη DFS κατά τη μονοπαραγοντική ανάλυση. Υπερέκφραση του PTCH-1 παρατηρήθηκε κυρίως στο δεξιό κόλον χωρίς όμως συσχέτιση με τη DFS και την OS. Αναδείχθηκε πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο μονοπατιών. Δεν παρατηρήθηκαν περαιτέρω στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις.Συμπερασματικά, η ενεργοποίηση των δύο αυτών μονοπατιών δεν φαίνεται να συσχετίζεται με τη DFS και την OS, πλην της υπερέκφρασης του Notch-3, που αναδείχθηκε ως πιθανός κακός βιοδείκτης αλλά σε μία μικρή υποομάδα του αρχικού πληθυσμού.Χρειάζεται περαιτέρω μελέτη της έκφρασης του Notch-3 σε μεγαλύτερο πληθυσμό ασθενών για να προσδιορισθεί ο δυνητικός του ρόλος ως βιοδείκτης στον πρώιμο κολοορθικό καρκίνο.