Γενετική διερεύνηση της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης

Abstract

Gastroesophageal reflux disease (GERD) represents a common gastrointestinal disorder, having a substantial impact on the patients’ quality of life, as well as the health system. The prevalence of the disease is estimated up to 20% in the Western World and <5% in Asia. Various GERD risk factors have been identified and evaluated over the years, including a significant number of genetic factors. Genetic contribution appears to play an important role in the occurrence of GERD and GERD-related disorders such as Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma. Twin and family studies have revealed about 31% heredity of the disease. Numerous single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in various genes, such as the FOXF1, MHC, CCND1, anti-inflammatory cytokine genes and DNA repair genes have been strongly associated with an increased risk of GERD. GERD, Barrett's esophagus, and esophageal adenocarcinoma share several genetic loci. Despite the polygenic basis of GCRD, specific genetic loci, such as rs10419226 on chromosome 19, rs2687201 on chromosome 3, rs10852151 on chromosome 15 and rs520525 on the PRRX1 gene, have been reported as potential risk factors. According to many studies, the BARX1 and ADAMTS17 genes have been suggested as genetic risk loci for the development of GERD and its complications. The purpose of this study is to investigate the potential association between the disease and BARX1 and ADAMTS17 polymorphisms in the Greek population. Total peripheral blood samples were collected from 160 GERD patients with and from 180 healthy control subjects. The Polymerase Chain Reaction (PCR) method was used to identify the two polymorphisms of BARX1 and ADAMTS17 (rs11789015 and rs4965272 respectively) and their possible association with GERD was investigated. From the data analysis, the rs11789015 AG and GG genotypes, as well as the G allele, were found to be significantly associated with GERD. Concerning the rs4965272 polymorphism, only the GG genotype was significantly associated with GERD. Consequently, a significant correlation between both polymorphisms and the disease is demonstrated. These findings suggest that esophageal differentiation or altered regulation on microfibrils in the cell environment could be implicated as possible mechanisms in the pathogenesis of GERD. Further evaluation of the precise function and role of these two genes in the disease could suggest them as biomarkers, for the diagnosis of GERD and the selection of high risk patients. In addition, new gene / genetic therapies could be proposed in this increasingly common disease.

Η γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος (ΓΟΠΝ) αντιπροσωπεύει μια συχνή διαταραχή του γαστρεντερικού συστήματος που έχει σημαντικό αντίκτυπο στην ποιότητα ζωής των ασθενών και στο υγειονομικό σύστημα. Ο επιπολασμός της νόσου υπολογίζεται έως 20% στο δυτικό κόσμο και <5% στην Ασία. Διάφοροι παράγοντες κινδύνου της ΓΟΠΝ έχουν εντοπιστεί και αξιολογηθεί με την πάροδο των ετών, συμπεριλαμβανομένου ενός σημαντικού αριθμού γενετικών παραγόντων. Η γενετική συμβολή φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση της ΓΟΠΝ και των διαταραχών που σχετίζονται με τη νόσο, όπως ο BE και το αδενοκαρκίνωμα του οισοφάγου. Οι μελέτες διδύμων και οικογενειών έχουν αποκαλύψει περίπου 31% κληρονομικότητα της νόσου. Πολυάριθμοι μονό-νουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) σε διάφορα γονίδια, όπως τα γονίδια FOXF1, MHC, CCND1, των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών και τα γονίδια επιδιόρθωσης DΝΑ, έχουν συσχετισθεί έντονα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΓΟΠΝ. Η ΓΟΠΝ, ο BE και το αδενοκαρκίνωμα του οισοφάγου μοιράζονται αρκετούς γενετικούς τόπους. Παρά την πολυγενετική βάση της ΓΟΠΝ, συγκεκριμένοι γενετικοί τόποι, όπως το rs10419226 στο χρωμόσωμα 19, το rs2687201 στο χρωμόσωμα 3, το rs10852151 στο χρωμόσωμα 15 και το rs520525 στο γονίδιο PRRX1, έχουν αναφερθεί ως δυνητικοί παράγοντες κινδύνου. Σύμφωνα με πολλές διεθνείς μελέτες, τα γονίδια BARX1 και ADAMTS17 έχουν προταθεί ως γενετικοί τόποι κινδύνου για την ανάπτυξη της ΓΟΠΝ και των επιπλοκών της. Σκοπός αυτής της μελέτης είναι η διερεύνηση της πιθανής συσχέτισης μεταξύ της ΓΟΠΝ και των πολυμορφισμών των BARX1 και ADAMTS17 στον Ελληνικό πληθυσμό. Συλλέχθηκαν δείγματα ολικού περιφερικού αίματος από 160 ασθενείς με διάγνωση ΓΟΠΝ και από 180 υγιείς μάρτυρες. Εφαρμόστηκε η μέθοδος Ειδικής Αλυσιδωτής Αντίδρασης Πολυμεράσης (PCR) για την ταυτοποίηση των δύο πολυμορφισμών των BARX1 και ADAMTS17 (rs11789015 και rs4965272 αντίστοιχα) και διερευνήθηκε η πιθανή τους συσχέτιση με τη ΓΟΠΝ. Από την ανάλυση των δεδομένων, αναγνωρίστηκε αυξημένη εμφάνιση των γονοτύπων rs11789015 AG και GG, καθώς επίσης και του αλληλόμορφου G, σε ασθενείς με ΓΟΠΝ. Όσον αφορά τον πολυμορφισμό rs4965272, μόνο ο γονότυπος GG συνδέθηκε σημαντικά με τη ΓΟΠΝ. Καταδεικνύεται, συνεπώς, μια σημαντική σχέση μεταξύ των δύο πολυμορφισμών και της νόσου. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η οισοφαγική διαφοροποίηση ή η διαφοροποιημένη ρύθμιση των μικροϊνιδίων στο κυτταρικό περιβάλλον θα μπορούσαν να εμπλέκονται ως πιθανοί μηχανισμοί στην παθογένεση της ΓΟΠΝ. Η περαιτέρω διερεύνηση της ακριβούς λειτουργίας και του ρόλου των δύο αυτών γονιδίων στη νόσο θα μπορούσε να τα αναδείξει ως βιοδείκτες για τη διάγνωση της νόσου και την επιλογή ασθενών υψηλού κινδύνου. Επιπλέον, θα μπορούσαν να προταθούν νέες γονιδιακές/γενετικές θεραπείες σε αυτή την ολοένα και συχνότερη ασθένεια.