Long term response and safety of biologic therapies in Greek patients with rheumatic diseases

Abstract

BackgroundInflammatory arthritides [rheumatoid arthritis (RA) and spondyloarthritis (SpA)] are chronic diseases with long-term consequences which affect 2-3% of the population resulting in a significant individual and societal burden. The advent of biologic agents, such as tumor necrosis factor inhibitors (TNFis), has dramatically transformed the management of these diseases. TNFis were proven effective in randomized controlled studies (RCTs) of both RA and SpA patients. However, questions that influence clinical decision making are insufficiently addressed by RCTs. Longitudinal observation studies and registry data can provide valuable information to optimize clinical use of these novel and expensive drugs. Greek nationwide data regarding effectiveness and safety of TNF inhibitors in RA and SpA patients are lacking. This is important in view of the variations in disease severity of inflammatory arthritides across different ethnic backgrounds and local variations of clinical practice. ObjectivesIn the present study we sought to assess the effectiveness and the safety of the TNFi therapy in a nationwide cohort of Greek patients with inflammatory arthritides focusing in patients with RA and SpA. In the study of patients with RA we aimed to compare the effectiveness, the drug survival and the safety between the three TNFis infliximab, adalimumab, and etanercept, and to identify potential predictors of response, drug survival and serious adverse events. In the study of SpA patients, our objective was to evaluate the 10-year drug survival of the first TNFi in patients overall and comparatively between SpA sub-diagnoses and between different TNFis. Predictors of drug retention were also sought among baseline parameters and early major response variables.Methods We organized the “Hellenic Registry of Biologic Therapies (HeRBT)”, a prospective observational cohort of patients who receive biologic therapies for inflammatory arthritides in 8 hospitals of Greece. All consecutive patients in the participating centers are included in HeRBT when they start their first biologic agent. According to the protocol, baseline data, response data and events are collected every 6 months for the first 2 years and every year thereafter. For the first study, 1208 adult RA patients starting infliximab, adalimumab or etanercept between January 2004 and December 2009 were identified. The observational period was until May 2011. Clinical responses were assessed by several outcome measures (DAS28, CDAI, EULAR response criteria). Drug survival and serious adverse events during entire follow-up (median 2.9 years) were also monitored. For the second study, 1077 adult spondyloarthritis patients starting their first TNFi between 2004 and the end of 2014 were analyzed. Monitoring period was until May 2015. 10-year drug survival rates and 6- and 12- month rates of response to therapy were calculated applying standard outcome measures (BASDAI50, ASDAS). We used standard descriptive statistics, Kaplan-Meier curves and logistic and Cox regression models. In the second study we used multiple imputation for our main Cox regression analyses, but complete-case analyses were also performed.ResultsConcerning RA patients, EULAR response (good and moderate combined) was achieved by 79% of the patients at 12 months in the three TNFi groups while remission rates were low: 13-16% and 15-23% of patients (DAS28-remission at 6 and 12 months respectively) and was comparable between the three TNFis. In multivariate analysis adalimumb was associated with greater odds for remission [adjusted odds ratio (OR) for EULAR/ACR remission at 12 months (reference: infliximab): 4.1 for adalimumab and 2.7 for etanercept]. Other baseline factors independently predicting remission were male gender (OR 2.2), use of glucocorticoids (OR 2.2) and swollen joint count >7 (OR 0.26). Five-year drug survival was 31%, 43%, and 49% for infliximab, adalimumab and etanercept, respectively (log-rank p=0.010). Although efficacy-related survival was comparable, infliximab was associated with significantly more withdrawals due to adverse events (p<0.001). Lower baseline disease activity, higher baseline CRP and the use of glucocorticoids predicted longer efficacy-related drug survival. Younger age, no use of methotrexate, use of adalimumab and etanercept and less prior DMARDs failures predicted longer safety-related survival. Interestingly, adjusted 5-year drug survival was highest for patients with sustained (both at 6 and 12 months) DAS28 remission compared to patients with poorer clinical responses during the 1st year (p<0.001). The incidence rate of serious adverse events (SAEs) was 8.5, 5.3 and 3.5 per 100 patient-years in the infliximab, adalimumab and etanercept groups respectively (p<0.001). The risk a first serious infection was lower with adalimumab (OR 0.62) or etanercept (OR 0.39) than with infliximab. Other independent predictors of a serious infection at baseline were higher age (OR 1.65 per 10-years), tender joint count >10 (OR 1.86), and glucocorticoids >35 mg/week (OR 1.83).Concerning SpA patients, we analysed 561 with AS, 375 with PsA, 108 with uSpA and 33 with IBD-related SpA. Five- and 10-year drug survival was 60% and 49% respectively. In the unadjusted analyses, TNFi survival was associated to isolated axial disease (p=0.001). Regarding SpA subdiagnosis, AS patients had longer drug survival compared to uSpA and PsA patients [(significant beyond the first 2.5 (p=0.003) and 7 years respectively (p<0.001)]. In the multivariable analysis, men had a significantly longer TNFi adherence [hazard rate (HR) 0.68], both for efficacy (HR 0.6) and safety-related (HR 0.57) reasons of discontinuation. Use of a monoclonal antibody was associated with a longer overall drug survival (HR 0.64), but etanercept had less safety-related stops compared to infliximab (HR 0.52). Finally, the use of methotrexate was protective, mainly through preventing safety-related stops (HR 0.6). Among patients having axial SpA, 59% and 42% achieved BASDAI50 or had ASDAS-ID respectively within the first year of therapy. Achievement of major responses during the first year of therapy in either axial or peripheral arthritis was the strongest predictor of longer therapy retention (HR 0.33 for ASDAS-ID and HR 0.35 for DAS28 remission respectively). ConclusionsThese data based on the largest Greek cohort of patients with systemic arthritides reassured about safety of TNFis in clinical practice. Greek RA patients starting TNF inhibitors have comparable response rates across the 3 different TNFis, while remission rates are low in clinical practice. Overall, 5-year drug survival was below 50%, with infliximab demonstrating increased safety-related discontinuations. The long-term retention of the first TNFi in SpA patients is high, especially for males with axial disease. The strongest predictor of long-term TNFi survival is a major response within the first year of treatment. Strategies to increase effectiveness and long-term survival of TNF inhibitors in RA and SpA are needed.

ΕισαγωγήΗ ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) και οι σπονδυλοαρθρίτιδες (ΣπΑ) είναι χρόνιες φλεγμονώδεις νόσοι με μακροχρόνιες συνέπειες που επηρεάζουν 2-3% του πληθυσμού. Η έλευση των βιολογικών παραγόντων, όπως οι αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκων (tumor necrosis factor –TNF), έχει αλλάξει δραματικά τη θεραπεία αυτών των ασθενειών. Η αποτελεσματικότητα των αναστολέων του TNF σε σχέση με εικονικό φάρμακο και η βραχυπρόθεσμη ασφάλειά τους έχουν αποδειχτεί σε πολλές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Ωστόσο, πολλά από τα ερωτήματα που τίθενται στη θεραπεία ασθενών της καθημερινής κλινικής πράξης δεν απαντώνται επαρκώς από τις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Οι μακροχρόνιες μελέτες παρατήρησης και τα δεδομένα από αρχεία παρακολούθησης ασθενών έχουν συμπληρωματικό ρόλο στο να παρέχουν πολύτιμες πληροφορίες για τη βελτιστοποίηση της κλινικής χρήσης αυτών των νέων και σημαντικού κόστους φαρμάκων. Ελληνικά εθνικά δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των αναστολέων του TNF σε ασθενείς με ΡΑ και ΣπΑ δεν υπάρχουν. Τα δεδομένα αυτά θα ήταν σημαντικά λόγω της διαφοροποίησης στη σοβαρότητα και τις πρακτικές αντιμετώπισή τους στα εθνικά συστήματα υγείας διαφορετικών χωρών. ΣτόχοιΣτην παρούσα μελέτη επιδιώξαμε να αξιολογήσουμε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας με αναστολείς του TNF σε Έλληνες ασθενείς με ΡΑ και ΣπΑ. Στοχεύσαμε να εκτιμήσουμε την αποτελεσματικότητα, την παραμονή στη θεραπεία («επιβίωση του φαρμάκου») και την ασφάλεια συγκριτικά για τους τρεις ΤNF αναστολείς infliximab, adalimumab και etanercept. Επίσης, επιδιώξαμε να προσδιορίσουμε παράγοντες που θα μπορούσαν να προβλέψουν καλύτερη ανταπόκριση, μεγαλύτερη παραμονή στη θεραπεία και τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση τους. Μέθοδοι Οργανώθηκε το «Ελληνικό Αρχείο Βιολογικών Θεραπειών (ΕΑΒΘ)», μια κοόρτη που περιελάμβανε όλους τους ασθενείς που ξεκινούσαν βιολογική θεραπεία για φλεγμονώδεις αρθρίτιδες σε 8 νοσοκομεία της Ελλάδας. Οι ασθενείς παρακολουθούνταν προοπτικά και, σύμφωνα με το πρωτόκολλο, συλλέγονταν δημογραφικά δεδομένα, στοιχεία νόσου και φαρμακευτική θεραπεία στην έναρξη του βιολογικού παράγοντα. Δεδομένα ενεργότητας νόσου, λειτουργικότητας και ποιότητας ζωής συλλέγονταν στην έναρξη και κάθε 6 μήνες για τα 2 πρώτα χρόνια και ετησίως στη συνέχεια, ενώ όλα τα ανεπιθύμητα συμβάματα καταγράφονταν κατά τη χρονική στιγμή που εμφανίζονταν. Για την πρώτη μελέτη, αναλύθηκαν 1208 ενήλικες ασθενείς με ΡΑ που ξεκίνησαν infliximab, adalimumab ή etanercept μεταξύ 1/2004 και 12/2009 (παρακολούθηση μέχρι 5/2011). Η απάντηση στη θεραπεία αξιολογήθηκε με διάφορους δείκτες ανταπόκρισης (DAS28, CDAI, απάντηση κατά EULAR). Στη δεύτερη μελέτη αναλύσαμε 1077 ενήλικες ασθενείς με σπονδυλοαρθρίτιδα που ξεκίνησαν την πρώτη θεραπεία με αναστολέα του TNF μεταξύ του 2004 και του τέλους του 2014 (παρακολούθηση μέχρι 5/2015). Η απάντηση στη θεραπεία υπολογίστηκε με τη χρήση τυποποιημένων δεικτών ανταπόκρισης (BASDAI50, ASDAS) στους 6 και 12 μήνες αγωγής. Χρησιμοποιήθηκαν τυπικές περιγραφικές στατιστικές, καμπύλες Kaplan-Meier και μοντέλα παλινδρόμησης (λογιστική παλινδρόμηση, παλινδρόμηση του Cox). Στη δεύτερη μελέτη χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος του πολλαπλού καταλογισμού (multiple imputation) για την αντικατάσταση των ελλιπών τιμών στην έναρξη για τις κύριες αναλύσεις παλινδρόμησης Cox, αλλά πραγματοποιήσαμε και αναλύσεις ξεχωριστά μόνο με τους ασθενείς με πλήρη δεδομένα (complete-case analysis).Αποτελέσματα Στους ασθενείς με ΡΑ, η ανταπόκριση κατά EULAR (καλή και μέτρια) επιτεύχθηκε σε 79% των ασθενών στους 12 μήνες θεραπείας, όμως τα ποσοστά ύφεσης (βάσει DAS28) ήταν χαμηλά: 13-16% και 15-23% των ασθενών στους 6 και 12 μήνες αντίστοιχα και ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των τριών αντι-TNF φαρμάκων. Στις πολυπαραγοντικές αναλύσεις, το adalimumab συσχετίστηκε με μεγαλύτερες πιθανότητες για ύφεση [προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων (adjusted odds ratio; OR) για ύφεση σύμφωνα με τα EULAR/ACR κριτήρια στους 12 μήνες (αναφορικά με το infliximab): 4,1 για adalimumab και 2,7 για etanercept]. Άλλοι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες ύφεσης ήταν το ανδρικό φύλο (OR 2.2), η χρήση κορτικοειδών (OR 2.2) και οι οιδηματώδεις αρθρώσεις (>7, OR 0.26) στην έναρξη της θεραπείας. Η 5-ετής επιβίωση των TNF αναστολέων ήταν 31%, 43% και 49% για το infliximab, το adalimumab και το etanercept αντίστοιχα (log-rank p = 0.010). Η χαμηλότερη ενεργότητα νόσου, η υψηλότερη CRP και η χρήση των κορτικοειδών στην έναρξη της θεραπείας προέβλεπαν μεγαλύτερη επιβίωση φαρμάκου σχετιζόμενη με την αποτελεσματικότητα. Η μικρότερη ηλικία, η χρήση μεθοτρεξάτης, η χρήση του adalimumab και του etanercept και ο μικρότερος αριθμός προηγούμενων DMARDs προέβλεπαν μεγαλύτερη επιβίωση σχετιζόμενη με την ασφάλεια. Είναι ενδιαφέρον ότι η προσαρμοσμένη 5ετής επιβίωση των TNF αναστολέων ήταν υψηλότερη στους ασθενείς με σταθερή (στους 6 και 12 μήνες) ύφεση με βάση το δείκτη DAS28 σε σύγκριση με ασθενείς με φτωχότερες κλινικές αποκρίσεις κατά τη διάρκεια του 1ου έτους (p <0,001). Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 8,5, 5,3 και 3,5/100 ασθενείς/έτος στις ομάδες infliximab, adalimumab και etanercept αντίστοιχα (p <0,001). Ο κίνδυνος μιας πρώτης σοβαρής λοίμωξης ήταν χαμηλότερος με το adalimumab (OR 0.62) ή το etanercept (OR 0.39) σε σχέση με το infliximab. Άλλοι ανεξάρτητοι παράγοντες (κατά την έναρξη της θεραπείας) πρόβλεψης σοβαρής λοίμωξης ήταν η μεγαλύτερη ηλικία (OR 1,65 για κάθε 10 χρόνια), ο αριθμός ευαίσθητων αρθρώσεων (>10, OR 1,86) και η χρήση κορτικοειδών σε δόση > 35 mg/εβδομάδα (OR 1,83).Όσον αφορά στους ασθενείς με ΣπΑ, αναλύσαμε 561 με ΑΣ, 375 με ΨΑ, 108 με αδΣπΑ και 33 με εντεροπαθητική ΣπΑ. Η 5-ετής και 10-ετής επιβίωση των αναστολέων του TNF ήταν 60% και 49% αντιστοίχως. Στις μη προσαρμοσμένες αναλύσεις, η επιβίωση συσχετίστηκε με μεμονωμένη αξονική νόσο (p = 0,001) ενώ, αναφορικά με τους διαφορετικούς τύπους ΣπΑ, οι ασθενείς με ΑΣ είχαν μεγαλύτερη επιβίωση φαρμάκου σε σύγκριση με τους ασθενείς με αδΣπΑ και ΨΑ (στατιστικά σημαντική διαφορά μετά τα πρώτα 2,5 (p = 0,003) και 7 έτη (p <0,001) αντίστοιχα]. Στις πολυπαραγοντικές αναλύσεις, οι άνδρες είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση φαρμάκου συνολικά [σχετικός κίνδυνος - hazard rate (HR) 0.68]. Η χρήση μονοκλωνικού αντισώματος (infliximab ή adalimumab) συσχετίστηκε με μεγαλύτερη επιβίωση φαρμάκου (HR 0,64), αλλά το etanercept είχε σημαντικά μικρότερο σχετικό κίνδυνο διακοπής λόγω ανεπιθύμητων συμβαμάτων σε σχέση με το infliximab (HR 0,52). Μεταξύ των ασθενών με αξονική ΣπΑ, το 59% και 42% πέτυχαν BASDAI50 ή είχαν ύφεση νόσου σύμφωνα με το δείκτη ASDAS μέσα στον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η επίτευξη σημαντικής ανταπόκρισης στη θεραπεία κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους, είτε όσον αφορά στην αξονική νόσο, ή στην περιφερική αρθρίτιδα, ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για μεγαλύτερη επιβίωση των φαρμάκων (HR 0,33 για την επίτευξη ύφεσης κατά ASDAS και HR 0,35 για την ύφεση κατά DAS28 αντίστοιχα).Συμπεράσματα Η παρούσα είναι η μοναδική κοόρτη Ελλήνων ασθενών με επιθετική φλεγμονώδη αρθρίτιδα υπό βιολογική θεραπεία με μακροχρόνια προοπτική παρακολούθηση. Επιβεβαιώθηκαν τα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια των αναστολέων του TNF στην κλινική πράξη. Οι Έλληνες ασθενείς με ΡΑ που ξεκινούν αντι-TNF παράγοντες έχουν συγκρίσιμα ποσοστά ανταπόκρισης στο infliximab, το adalimumab και το etanercept, ενώ τα ποσοστά ύφεσης είναι χαμηλά στην κλινική πρακτική. Συνολικά, η 5-ετής επιβίωση ήταν λιγότερο από 50%, με το infliximab να έχει μικρότερη επιβίωση λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η μακροχρόνια παραμονή στη θεραπεία με τον πρώτο TNF αναστολέα σε ασθενείς με ΣπΑ είναι υψηλή, ειδικά για τους άνδρες με αξονική νόσο. Ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης μακροχρόνιας επιβίωσης των αναστολέων του TNF ήταν η μείζονα ανταπόκριση κατά το πρώτο έτος της θεραπείας. Απαιτούνται περαιτέρω στρατηγικές για την βελτίωση της αποτελεσματικότητας και της μακροχρόνιας επιβίωσης των αναστολέων του TNF σε ΡΑ και ΣπΑ.