Σχεδιασμός και ανάπτυξη συνθετικής πορείας για τη σύνθεση νέων αναλόγων του φαρμακευτικού σκευάσματος της Ιματινίβης (Imatinib) ως αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών για τη θεραπεία νεοπλασιών

Abstract

Protein kinases are enzymes that catalyze the transfer of the γ-phosphate group of ATP onto a substrate, mediate most signal transductions, and regulate various cellular activities, including proliferation, survival, apoptosis, metabolism, transcription, differentiation, and a wide array of other cellular processes. Accumulating pharmacological and pathological evidence has revealed that kinases are promising drug targets for the treatment of numerous diseases such as cancers. In the search for low-molecular weight therapeutic agents to treat cancers and other diseases, protein kinases have become attractive targets. Imatinib, a clinically important ATP analogue inhibitor that targets the tyrosine kinase domain of the intracellular Abl-Bcr, has revolutionized the treatment of chronic myeloid leukaemia, which is caused by the oncogene Bcr–Abl. As a leading kinase inhibitor, imatinib also provides an excellent model system to investigate how changes in drug design impact biological activity.In the present PhD thesis we describe the design, synthesis, and biological evaluation of a new series of phenylaminopyrimidines, structurally related to imatinib with modifications such as: a) lack of the N-methylpiperazine group, b) repositioning of the amide function at the phenyl ring and the incorporation of different groups at the final phenyl ring, c). replacement of the amide bond with the urea moiety and incorporation of different groups at the final phenyl ring.Another objective of the present PhD thesis was to provide an improved process for the preparation of the imatinib analogues, overcoming the difficulties of the synthetic process described in patents of the Novartis Company. By our synthetic method the inhibitors were isolated much easier and also obtained in higher yields compared to the Novartis synthetic method. All the 22 new inhibitors described herein were fully characterized by IR, 1H NMR, 13C NMR spectroscopy, as well as by high resolution mass spectrometry.The new compounds provide a platform for further drug development against the therapeutically important receptor family PDGF, and they also provide insight into alternative ways of engineering drugs with altered biological activity.

Η εκλεκτική αναστολή των πρωτεϊνικών κινασών, που ως γνωστόν επηρεάζουν κυτταρικές διεργασίες με την ενζυματική μεταφορά της τελικής φωσφορικής ομάδας του ΑΤΡ στο υδροξύλιο της πλευρικής αλυσίδας της σερίνης, της θρεονίνης ή της τυροσίνης μιας πρωτεΐνης, έχει καθιερωθεί ως μία από τις πλέον υποσχόμενες θεραπευτικές στρατηγικές για την αντιμετώπιση ασθενειών, όπως ο καρκίνος, καθώς τυχόν μεταλλάξεις των μορίων των πρωτεϊνικών κινασών οδηγούν ενίοτε στην αυτόνομη, μη ελεγχόμενη, συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων, διαταράσσοντας τους μηχανισμούς που ρυθμίζουν τη διαίρεση, την επιβίωση και την απόπτωση των κυττάρων. Πολλές μορφές καρκίνου οφείλονται σε τέτοιου είδους μεταλλάξεις.Το φαρμακευτικό σκεύασμα Imatinib της φαρμακευτικής εταιρίας “Novartis”, ένα παράγωγο της φαινυλαμινοπυριμιδίνης, είναι ο πρώτος εκλεκτικός αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, που χορηγείται επιτυχώς για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της Χρόνιας Μυελογενούς Λευχαιμίας (CML). Στην παρούσα διδακτορική διατριβή περιγράφεται ο σχεδιασμός, η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός νέων παραγώγων της φαινυλο-αμινοπυριμιδίνης, αναλόγων του φαρμακευτικού σκευάσματος Imatinib, με δομικές μεταβολές που αφορούν : α) την απομάκρυνση του Ν-μεθυλοπιπεραζινικού δακτυλίου, β) την αναστροφή του αμιδικού δεσμού (NHCO→CONH), καθώς και την αντικατάσταση του δακτυλίου D από υποκατεστημένους βενζολικούς δακτυλίους, γ) τον αμιδικό δεσμό μεταξύ των δακτυλίων C και D που αντικαταστάθηκε από ένα δεσμό τύπου ουρίας (NHCO→NHCONH), δ) την εισαγωγή στο βενζολικό δακτύλιο που φέρει μια ελεύθερη αμινομάδα και διάοροι υποκαταστάτες, όπως Cl, -CF3, -F, Br.Επιπλέον, στο πλαίσιο της παρούσας διδακτορικής κατέστη εφικτή η ανάπτυξη μιας αποδοτικότερης και απλούστερης μεθόδου σύνθεσης αναλόγων του φαρμακευτικού σκευάσματος Glivec, σε σχέση με τη μέθοδο σύνθεσης όπως αυτή περιγράφεται στην κατοχύρωση της Φαρμακοβιομηχανίας Novartis, με τη βελτιστοποίηση των συνθηκών και των αποδόσεων διαφόρων σταδίων. Όλες οι νέες ενώσεις έχουν χαρακτηρισθεί πλήρως (IR, 1H-NMR, 13C-NMR, φάσματα μαζών υψηλής ευκρίνειας/ESI-HRMS).Οι νέες ενώσεις προσφέρουν ένα δομικό μοτίβο για περαιτέρω ανάπτυξη αναστολέων έναντι της σπουδαίας οικογένειας υποδοχέων των πρωτεϊνικών κινασών PDGF, καθώς και εναλλακτική οδό και για το σχεδιασμό φαρμάκων με εκλεκτική βιολογική δράση έναντι άλλων πρωτεϊνικών κινασών.