Μοριακός σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική δράση εν δυνάμει αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών

Abstract

Protein kinases, the major signal transducers involved in all signaling pathways of the cell, are known to influence cellular processes by enzymatic protein phosphorylation. In cases, mutations in protein kinase molecules, due to the deregulation of signal transduction pathways, lead to autonomic, uncontrolled cell behavior, ignoring extracellular commands and effectively disrupting the mechanisms that regulate the division, differentiation, cells, as well as the immune response. Many forms of cancer, autoimmune diseases, diabetes, etc., are due to such mutations. Breast cancer, despite advances in early detection and treatment, remains a major cause of death in women. The mammalian cell cycle is induced by a complex interaction between cyclin and cyclin-dependent kinases (CDKs). Dysfunction of this process is one of the causes of breast cancer. At the same time, research has shown that the 4-6-Rb cyclin D-cyclin-dependent kinase (CDK) pathway occurs and plays a critical role in many versions of cancer. Ribociclib is a selective, oral bioavailable inhibitor of CDK4 and CDK6, which was approved by the FDA in March 2017 and has been added as a potential treatment along with other inhibitors against CDK 4/6. The aim of the present work is to increase the activity and selectivity of analogues of Ribociclib through selective modifications, as well as τηthe optimization of the synthetic route.

Οι πρωτεϊνικές κινάσες, οι κύριοι μεταγωγοί σημάτων, εμπλεκόμενες σε όλες τις σηματοδοτικές οδούς του κυττάρου, ως γνωστόν, επηρεάζουν τις κυτταρικές διεργασίες με την ενζυματική φωσφορυλίωση πρωτεϊνών. Tυχόν μεταλλάξεις των μορίων των πρωτεϊνικών κινασών οδηγούν, λόγω της απορρύθμισης των οδών μεταγωγής σημάτων, ενίοτε στην αυτόνομη, μη ελεγχόμενη συμπεριφορά των κυττάρων, παραβλέποντας τις εξωκυττάριες εντολές και διαταράσσοντας ουσιαστικά τους μηχανισμούς που ρυθμίζουν τη διαίρεση, τη διαφοροποίηση, την επιβίωση και την απόπτωση των κυττάρων, καθώς και την ανοσολογική απόκριση. Πολλές μορφές καρκίνου, αυτοάνοσων νοσημάτων, του σακχαρώδους διαβήτη κ.ά., οφείλονται σε τέτοιου είδους μεταλλάξεις.Ο καρκίνος του μαστού, παρά την πρόοδο στην έγκαιρη ανίχνευση και θεραπεία, εξακολουθεί να παραμένει μια σημαντική αιτία θανάτου των γυναικών. Ο κυτταρικός κύκλος των θηλαστικών επάγεται από μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ κυκλίνης και εξαρτώμενων από τις κυκλίνες κινασών (CDK). Η δυσλειτουργία αυτής της διεργασίας είναι μία από τις αιτίες εμφάνισης του καρκίνου του μαστού. Παράλληλα, έρευνες έχουν καταδείξει ότι η οδός κυκλίνης D-κυκλίνης-εξαρτώμενης κινάσης (CDK) 4/6-Rb εμφανίζεται και έχει κρίσιμο ρόλο σε πολλά είδη καρκίνου. Το Ribociclib είναι ένας εκλεκτικός, από του στόματος βιοδιαθέσιμος αναστολέας των CDK4 και CDK6, ο οποίος έλαβε έγκριση από την FDA τον Μάρτιο του 2017 και έχει προστεθεί στο δυναμικό θεραπείας μαζί με άλλους αναστολείς έναντι της CDK 4/6. Στόχος της παρούσας εργασίας είναι η αύξηση της δραστικότητας και της εκλεκτικότητας αναλόγων του Ribociclib μέσω επιλεκτικών τροποποιήσεων, καθώς και η βελτιστοποίηση της συνθετικής τους πορείας.