Εκτίμηση του φορτίου της ηπατίτιδας C στην Ελλάδα και αξιολόγηση της επίδρασης των θεραπειών με χρήση μαθηματικών μοντέλων

Abstract

Hepatitis C (HCV) infection is one of the major public health problems of our time. World Health Organization (WHO) targets the elimination of the disease by 2030 (80% reduction in incidence and 65% reduction in liver related mortality in 2030 compared to 2015). To achieve this goal, each country should implement appropriate health-care strategies depending on its epidemics. The aims of the present thesis are to investigate the effectiveness of prevention and treatment strategies leading to the elimination of HCV, both in the general population and among the population of people who inject drugs. An additional objective of the thesis is to identify whether the intervention leading to elimination of HCV is cost-effective or/and cost-saving in Greece. The specificities of the disease, such as the often-unknown onset time or/and the heterogeneous transition time between the stages of the disease, favor the analysis using multi-state Markov models. In these model, patients pass through a series of stages, using appropriate annual rates or probabilities, until the occurrence of severe disease complications or death. The study of the effectiveness of various public health strategies-policies was implemented using a multi-state Markov model calibrated to appropriate epidemiological data from Greece. According to the model, to reduce HCV incidence and liver-related mortality in Greece in the next years, integrated treatment, preventions and diagnosis strategies should be implemented. More specifically treatment coverage should be increased up to 4.700-7.000 treatments per year (about 90.000 cumulative number of treatments by 2030). To reach this target, given the low proportion of patients who are aware of their infection (25%), diagnosis rate should increase to 4800-6800 patients per year. The expansion of harm reduction interventions, without simultaneous increases in the treatment coverage, is not expected to have a significant impact on mortality and morbidity by 2030. The model did not project any significant reductions in the burden of the disease even if the new antiviral treatments are used, without increasing the treatment coverage (7.8% reduction in liver related deaths in 2030 compared to 2015). Under an intervention leading to elimination of HCV, the number of patients with compensated cirrhosis, HCC or liver related deaths in 2030 would be lower by 77%, 72%, and 65%, respectively, compared to 2015. The cost-effectiveness analysis of the strategy showed that the proposed HCV elimination strategy was highly cost-effective (8.200 euro per averted DALY). It is important that HCV elimination strategy is an upfront investment as a significant amount of money should be spent in the beginning in order to save money later.In Greece, the most common route of transmission of HCV is through the use of intravenous drugs. Model projections showed that elimination of Hepatitis C among intravenous drug users in Athens is possible using combined prevention strategies, which included an increase both in treatment and harm reduction coverage. Using combined interventions, the benefit is maximized as harm reduction programs reduce the incidence while antiviral treatment reduces the prevalence and indirectly the incidence. To eliminate the disease by 2030, treatment coverage rates should increase to at least than 660 PWID/year (about 7800 (95% CrI: 7500-8100) treatments by 2030), with a simultaneous annual increase of 2% in harm reduction coverage.We also estimated the minimum number of required therapies to eliminate the disease with or without the additional expansion of harm reduction coverage in different settings concerning HCV prevalence and risk behaviors of the population. Furthermore, we examined the sustainability of HCV elimination after 2030 if treatment is discontinued. Our results emphasize that the required treatments to achieve elimination strongly rely on baseline HCV prevalence as well as the risky behaviors (sharers/non-sharers). It is more difficult to eliminate the disease in a population where a small proportion of the population has a lot of unsafe injections, compared to a setting where a higher proportion of the population has fewer unsafe injections. We have also found that in settings with baseline CHC prevalence ≤45%, antiviral treatment and harm reduction of 70% could sufficiently prevented disease rebound after 2030 regardless of the structure of the epidemic. Under a high CHC prevalence setting, harm reduction is capable of preventing disease resurgence only under medium prevalence of risk behaviors. In settings where CHC prevalence and risk behaviors are both high, counseling interventions need to be implemented in addition to previous interventions, to prevent the disease from rebounding. In conclusion, the elimination of Hepatitis C in Greece is feasible but requires significant improvements in diagnosis, treatment coverage in the general population, as well as an increase in the coverage of harm reduction programmes in PWID population.

H Ηπατίτιδα C αποτελεί ένα από τα σημαντικά προβλήματα δημόσιας υγείας της εποχής μας. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας έχει θέσει ως στόχο την εξάλειψή της μέχρι το 2030 (80% μείωση της επίπτωσης και 65% μείωση της σχετιζόμενης θνησιμότητας μέχρι το 2030 σε σχέση με το 2015) και εναπόκειται στις χώρες να σχεδιάσουν τις κατάλληλες στρατηγικές για την επίτευξη του. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η διερεύνηση της αποτελεσματικότητας στρατηγικών πρόληψης και θεραπείας που μπορούν να οδηγήσουν σε επίτευξη του στόχου της εξάλειψης της Ηπατίτιδας C τόσο στο γενικό πληθυσμό της Ελλάδας όσο και στον πληθυσμό των χρηστών ενδοφλέβιων ναρκωτικών (ΧΕΝ). Επιπλέον στόχος είναι και η εκτίμηση της σχέσης κόστους-αποτελεσματικότητας των προτεινόμενων παρεμβάσεων εξάλειψης της Ηπατίτιδας C.Οι ιδιαιτερότητες της νόσου, όπως ο άγνωστος πολλές φορές χρόνος έναρξης και ο ετερογενής χρόνος μετάβασης μεταξύ των σταδίων της νόσου, ευνοούν την ανάλυσή της με χρήση πολυδιάστατων μοντέλων Markov όπου οι ασθενείς περνούν μέσα από σειρά σταδίων μέχρι τη εμφάνιση σοβαρών επιπλοκών και θανάτου. Η μελέτη της αποτελεσματικότητας των διάφορων στρατηγικών/πολιτικών δημόσιας υγείας πραγματοποιήθηκε με την βοήθεια ενός τέτοιου μοντέλου χρησιμοποιώντας επιδημιολογικά δεδομένα για την Ελλάδα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, για να μειωθεί η επίπτωση και η θνησιμότητα που σχετίζεται με τη νόσο στην Ελλάδα θα πρέπει να υλοποιηθούν συνδυαστικές στρατηγικές θεραπείας, πρόληψης και διάγνωσης. Όσο αφορά τη θεραπεία, θα πρέπει να αυξηθεί η θεραπευτική κάλυψη με τις νέες διαθέσιμες θεραπείες, που επιτυγχάνουν υψηλά ποσοστά ιολογικής ανταποκόκρισης, με 4700-7000 ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία ανά έτος (~ 90.000 θεραπείες συνολικά μέχρι το 2030). Για να μπορούν υλοποιηθούν οι στόχοι της θεραπείας, καθώς μόνο το 25% έχει επίγνωση της ιολογικής του κατάστασης, είναι σημαντικό να αυξηθούν οι νεοδιαγνωσμένοι ασθενείς σε 4800-6800 ανά έτος. Μεταξύ άλλων βρέθηκε ότι η πρόληψη, χωρίς την παράλληλη αύξηση της θεραπευτικής κάλυψης, δεν αναμένεται να έχει επίδραση στη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας βραχυπρόθεσμα. Είναι επίσης σημαντικό ότι το μοντέλο δεν έδειξε σημαντικές μειώσεις στο φορτίο της νόσου ακόμα και όταν χρησιμοποιούνται οι νέες θεραπείες, χωρίς αυτές να συνδυάζονται με την παράλληλη αύξηση της θεραπευτικής κάλυψης (7.8% μείωση στην HCV σχετιζόμενης θνησιμότητας το 2030 σε σχέση με το 2015). Αν ακολουθηθεί το σενάριο που οδηγεί στην εξάλειψη της νόσου θα παρατηρηθεί μια μείωση 77%, 72% και 65% στις περιπτώσεις της αντιρροπούμενης κίρρωσης, του ηπατοκυτταρικού καρκίνου και της HCV σχετιζόμενης θνησιμότητας το 2030 σε σχέση με το 2015, αντίστοιχα. Η μελέτη κόστους-αποτελεσματικότητας της στρατηγικής εξάλειψης έδειξε ότι μία τέτοια στρατηγική αναμένεται να έχει πολύ καλή σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας (8.200 ευρώ ανά αποφευγμένο DALY) αλλά για να πραγματοποιηθεί χρειάζεται να δοθούν αρκετά χρήματα στην αρχή του σχεδίου ώστε να εξοικονομηθούν αργότερα από την μείωση των επιπλοκών και του έμμεσου κόστους. Δεδομένου ότι στην Ελλάδα ο πιο κοινός τρόπος μόλυνσης με Ηπατίτιδα C τα τελευταία έτη είναι μέσω της χρήσης ενδοφλέβιων ναρκωτικών (ΧΕΝ), χρησιμοποιήθηκε επιπλέον ένα μοντέλο ειδικά για τον πληθυσμό αυτό. Σύμφωνα με τις προβλέψεις του μοντέλου, η εξάλειψη της Ηπατίτιδας C ανάμεσα στους χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών της Αθήνας είναι δυνατή χρησιμοποιώντας συνδυασμένες στρατηγικές πρόληψης, οι οποίες συμπεριλαμβάνουν αύξησης της θεραπευτής κάλυψης όσο και αύξηση των προγραμμάτων μείωσης της βλάβης. Χρησιμοποιώντας συνδυασμένες παρεμβάσεις το όφελος μεγιστοποιείται καθώς τα προγράμματα μείωσης βλάβης μειώνουν κυρίως την επίπτωση ενώ η θεραπεία τον επιπολασμό και έμμεσα την επίπτωση. Για να επιτευχθεί η εξάλειψη της HCV στους ΧΕΝ της Αθήνας μέχρι το 2030 θα πρέπει να δοθούν περίπου 660 θεραπείες ανά έτος (περίπου 7800 (95% ΔΕ: 7500-8100)) με ταυτόχρονη μέτρια αύξηση της κάλυψης των προγραμμάτων μείωσης βλάβης (2% ανά έτος).Στη συνέχεια, για διάφορα σενάρια σχετικά με την επιδημία της ηπατίτιδας C σε ΧΕΝ (ανάλογα με το επιπολασμό του HCV και των επικίνδυνων συμπεριφορών) διερευνήθηκε ο ελάχιστος αριθμός ασθενών που θα πρέπει να λάβει θεραπεία για την επίτευξη της εξάλειψης του HCV (με/χωρίς πρόσθετη επέκταση κάλυψης προγραμμάτων μείωσης της βλάβης) και την εξέταση της βιωσιμότητας της εξάλειψης HCV μετά το 2030, εάν διακοπεί η θεραπεία. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ανάλυσης, σε επιπολασμούς χρόνιας Ηπατίτιδας C ≤45%, η αντιική θεραπεία και η επέκταση της κάλυψης των προγραμμάτων μείωσης της βλάβης στο 70% θα μπορούσαν να αποτρέψουν επαρκώς την ανάκαμψη της νόσου μετά το 2030, ανεξάρτητα από τo είδος της επιδημίας στους ΧΕΝ. Σε περιοχές με επιπολασμό χρόνιας Ηπατίτιδας C πάνω από 60%, απαιτείται επιπλέον η εφαρμογή προγραμμάτων συμβουλευτικής για τη μείωση της επαναμόλυνσης και ανάκαμψης της νόσου.Συμπερασματικά, η εξάλειψη της Ηπατίτιδάς C στην Ελλάδα είναι εφικτή και προϋποθέτει αύξηση της διάγνωσης, της θεραπείας στο γενικό πληθυσμό καθώς και αύξηση της κάλυψης μείωσης της βλάβης στον πληθυσμό των χρηστών ενδοφλεβίων ναρκωτικών.