Ο ρόλος των προφλεγμονωδών κυτταροκινών στην καταθλιπτική συνδρομή ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια: αλληλεπίδραση τους με νευροορμονικούς δείκτες υποθαλάμου - υπόφυσης: προγνωστική αξία

Abstract

There is a greater incidence of depressive symptomsin heart failure patients than in general population. Recent studies indicate that proinflammatory cytokines are being activated in greater degree both in patients with depression and in heart failure patients. Nevertheless their correlation with dypressive symptoms and their interaction with hypothalamic-pituitary axis remain elusive. In this thesis, correlation of several proinflammatory factors, such as IL6, IL10, TNFa, soluble FAS Ligand and FASR, with clinical findings, neurohormonal factors and depressive symptomatology was studied. Apart from U/S, 6MWT and NYHA class, clinical evaluation included the administration of validated questionnaires such as Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire and Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. During the follow up period, major cardiovascular events (hospital admission due to these events or death) were also recorded. The most important neurohormonal factors of interest were cortisol, prolactin and BNP, whereas depressive symptoms were evaluated with Zung and Beck validated scales. A statistically significant correlation of TNF-a, soluble FAS Ligand και IL-10 with Zung and Beck scores was noticed. Correlations of TNF-a and soluble FAS Ligand with prolactin and cortisol were also reached statistical significance. Contrary to TNF-a and soluble FAS Ligand, IL10 was negatively correlated to prolactin and cortisol. In addition, the incidence of major cardiovascular events was also correlated to prolactin levels, questionnaires scores and proinflammatory cytokines concentrations. Central nervous and immune systems interactions through cytokines may deteriorate heart failure through positive neurohormonal feedback loops. Prolactin may also act as a pathogenetic link between the central 120 neuroendocrine systems and the development and progression of chronic heart failure (CHF). Whether prolactin elevation plays a causal role in CHF or is just a bystander remains to be elucidated. In the first case, bromocriptine may merit further evaluation as a therapeutic option in CHF patients with raised prolactin levels. This inexpensive therapy also interferes with serotonin receptors and could further have a role in depression. What is already known is that the factors that have been studied in this thesis interact at the level of hypothalamus. Thus, delineation of dysfunctional mechanisms within paraventricular nucleus and other areas of the hypothalamus can be a promising approach for the treatment of heart failure

Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η συχνότητα της καταθλιπτικής συνδρομής είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα και ιδιαίτερα σε ασθενείςμεχρόνιακαρδιακήανεπάρκεια.Πρόσφαταδεδομένα υποστηρίζουντηνάποψηότιτοσύνολοτωνπροφλεγμονωδών κυτταροκινών ενεργοποιείται υπέρμετρα σε ασθενείς με καταθλιπτική συνδρομή.Επίσης είναιγνωστό ότιπαρόμοιαενεργοποίησητων κυτταροκινών έχει παρατηρηθεί στη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Ωστόσο δεν έχει διερευνηθεί η συσχέτιση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών με την εμφάνιση συμπτωμάτων κατάθλιψης σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια καθώς και η αλληλεπίδρασή τους με τον άξονα υποθαλάμου- υπόφυσης.Στην παρούσαδιατριβή μελετήθηκεησυσχέτισηγνωστών προφλεγμονωδών παραγόντων, όπως των κυτταροκινών IL6, IL10, TNFa και των solubleFAS LigandκαιFASR,μετηνκλινικήκατάσταση, νευροορμονικούς παράγοντες και καταθλιπτικά συμπτώματα. Η κλινική κατάσταση εκτιμήθηκε εκτός των κλασσικών μεθόδων (U/S, 6MWT, NYHA class)καιμεσταθμισμέναερωτηματολόγιαόπωςταKansas City Cardiomyopathy Questionnaire-και Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. Ιδιαίτερη βαρύτητα δόθηκε στην παρακολούθηση των ασθενών και κυρίως στην καταγραφή μείζονων καρδιακών συμβάντων (νοσηλείες, θάνατος) περίπου για ένα έτος από την εισαγωγή των ασθενών στημελέτη. Οισημαντικότεροινευροορμονικοίπαράγοντεςπου μελετήθηκαν ήταν η κορτιζόνη, η προλακτίνη και το BNP, ενώ τα καταθλιπτικά συμπτώματα εκτιμήθηκαν με την κλίμακα αυτοαξιολόγησης του Zung και το ερωτηματολόγιο εκτίμησης του Beck.Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των παραγόντωνTNF-a, soluble FAS Ligand και IL-10 και του Zung score. Αντίστοιχες, όσον αφορά την στατιστική σημαντικότητα, ήταν και οι συσχετίσεις με το Beck score. Επίσης, οι φλεγμονώδεις παράγοντες TNF-a και soluble FAS Ligand παρουσίασαν στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση με τα επίπεδα προλακτίνης και κορτιζόλης, ενώ η IL10 παρουσίασε αρνητική συσχέτιση. Τέλος, το σημαντικότερο ίσως εύρημα ήταν ότι τόσο τα επίπεδα προλακτίνης όσο και οι απαντήσεις στα διάφορα σκορ εκτίμησης της ποιότητας της ζωής, αλλά και οι συγκεντρώσεις των προφλεγμονωδών παραγόντων παρουσίασαν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρό καρδιακό συμβάν και αυτών που είχαν καλύτερη πρόγνωση κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης.Οι κυτταροκίνες επομένως ενδέχεται να αποτελούν το συνδετικό κρίκο μεταξύ των λειτουργιών του κεντρικού νευρικού συστήματος και του ανοσοποιητικού και η αλληλεπίδρασή τους να επιδεινώνει την καρδιακή ανεπάρκεια μέσω ανατροφοδοτούμενων νευροορμονικών μηχανισμών. Σχετικά με τη σημασία επίσης της προλακτίνης ως πιθανό παθοφυσιολογικό μεσολαβιτή μεταξύ των κεντρικών νευροορμονικών συστημάτων και της εξέλιξης της καρδιακής ανεπάρκειας, παραμένει άγνωστο το κατά πόσο η παραπάνω συσχέτιση αναδεικνύει μια αιτιακή σχέση ή η αύξηση των επιπέδωντηςείναιδευτεροπαθής.Στηνπρώτηπερίπτωσηη βρωμοκρυπτίνη θα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω ως θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και αυξημένα επίπεδα προλακτίνης και ιδιαίτερα στην υποοομάδα με καταθλιπτικά συμπτώματα αφού εκτός των άλλων αυτή η οικονομική θεραπεία επηρεάζει και τη λειτουργεία των υποδοχέων της σεροτονίνης. Το γεγονός είναι ότι επειδή οι παράγοντες που μελετήθηκαν είναι γνωστό ότι αλληλοεπιδρούν σε επίπεδο υποθαλάμου, οι εξακρίβωση των μηχανισμών, ιδιαίτερα στο επίπεδο του παρακοιλιακού πυρήνα του υποθαλάμου, αποτελεί μία πολλά υποσχόμενη προσέγγιση στην αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας.