Development of computational tools for the estimation of impacts on human health from exposure to environmental contaminants

Abstract

The aim of this dissertation was the development of an integrated methodology for the assessment of human exposure to multiple environmental media as well as to associate adverse health outcomes with environmental, consumer and dietary exposure. The approach followed herein encompasses the integrated human environmental exposure from prenatal period onwards, illustrating the significance as well as the need of an integrated methodologic framework in exposure assessment. In addition, advanced statistics such as Environment Wide Associations Studies (EWAS) were applied aiming at the systematic and comprehensive association between environmental parameters and the health outcomes.Therefore, in this dissertation a skin absorption model that describes explicitly and detail the human skin was integrated to a generic PBBK model. The developed model allows the estimation of internal dose i.e. tissue concentration of chemical substances and their metabolites, as well as their levels at major human biofluids under different exposure scenarios, as well as the assimilation of Human Bio-Monitoring (HBM) data. Moreover, an exposure reconstruction framework was developed using a genetic algorithm and in particular the Differential Evolution Markov Chain algorithm. The developed model was tested for the chemical several chemical such as triclosan, bisphenol-A, BDE-47 etc. Particularly, exposure to bisphenol-A was investigated accounting for absorption through all potential exposure routes (oral, inhalation and dermal), aiming at investigating route dependent bioavailability differences.In addition, EWAS was applied for associating environmental, exposure, sociodemographic and dietary data, metabolic pathways and exposure dose. The method was used to analyze to PEPRO_PL and WAMAN cohort data. From the WAMAN study, it was found that children exposure to heavy metals and proximity to waste management sites have a negative influence in child neurodevelopment, however these effects are significantly modified by sociodemographic parameters, as well as dietary components. In the case of Poland, it was clearly illustrated that several gestational factors have a beneficial or a negative influence in child neurodevelopment, while child exposure to metals itself has a stronger negative influence in child neurodevelopment than maternal exposure. Moreover, the identification of perturbed pathways, allowed us to use them as additional variables in the EWAS analysis and in this way additional findings on the causality of neurodevelopmental disorders were elucidated. In conclusion, an integrated exposure analysis framework linking far and near field exposure to tissue dosimetry for combined real-life exposure scenarios such as the ones investigated in this dissertation could be of great importance for decision making, since it provides the functional link among environmental exposure, HBM data, early biological responses and adverse health effects. Additionally, it was highlighted that EWAS provides a comprehensive way to uncover the environmental mechanisms related to disease phenotypes divulging robust associations between environment and phenotypes using a comprehensive and systematic manner.

Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η ανάπτυξη μιας ολοκληρωμένης μεθοδολογίας για την αξιολόγηση της έκθεσης του ανθρώπου μέσω πολλαπλών περιβαλλοντικών μέσων καθώς και η συσχέτιση της με επιπτώσεις στην ανθρώπινη υγεία. Η ακολουθούμενη προσέγγιση λαμβάνει υπόψη την έκθεση του ανθρώπου σε περιβαλλοντικούς ρύπους από την προγεννητική κιόλας περίοδο μέσω της οποίας τονίζεται η σημασία και η ανάγκη ενός ολοκληρωμένου μεθοδολογικού πλαισίου εκτίμησης της έκθεσης. Επιπλέον, εφαρμόστηκαν προηγμένες στατιστικές προσεγγίσεις μέσω της ευρείας κλίμακας συσχετίσεων περιβάλλοντος-υγείας (environment-wide association studies - EWAS) με στόχο τη συστηματική και ολοκληρωμένη συσχέτιση των περιβαλλοντικών παραμέτρων και πιθανών επιπτώσεων στην ανθρώπινη υγεία. Πιο συγκεκριμένα, αναπτύχθηκε ένα μοντέλο απορρόφησης δέρματος που περιγράφει λεπτομερώς το ανθρώπινο δέρμα και ενσωματώθηκε σε ένα γενικευμένο βιοκιντικό μοντέλο βασισμένο στην ανθρώπινη φυσιολογία. Το γενικευμένο βιοκιντικό μοντέλο επιτρέπει την εκτίμηση της εσωτερικής δόσης, δηλαδή της συγκέντρωσης των χημικών ουσιών και των μεταβολιτών τους στους ανθρώπινους ιστούς και στα ανθρώπινα βιολογικά υγρά κάτω από διαφορετικά σενάρια έκθεσης, επιτρέποντας την αφομοίωση δεδομένων βιο-παρακολούθησης. Επιπλέον, αναπτύχθηκε ένα πλαίσιο μοντέλου αναδόμησης της έκθεσης χρησιμοποιώντας Μαρκοβιανές Αλυσίδες τεχνικής Μόντε Κάρλο αλλά και διαφορικής εξέλιξης. Το αναπτυχθέν γενικευμένο μοντέλο δοκιμάστηκε σε μία σειρά χημικών ουσιών όπως triclosan, bisfenol-A, BDE-47 κλπ. Ειδικότερα, μελετήθηκε η έκθεση σε δισφαινόλη-Α από πολλαπλές οδούς έκθεσης (μέσω στοματικής, αναπνευστικής και δερματικής οδούς) διερευνώντας τα επίπεδα βιο-διαθεσιμότητας στο Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Επιπλέον, κατά την εφαρμογή των EWAS πραγματοποιήθηκε συσχέτιση περιβαλλοντικών, κοινωνικό-οικονομικών δεδομένων, δεδομένων έκθεσης και διατροφής αλλά και μεταβολικών οδών. Η προσέγγισης αυτή χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των δεδομένων από τις μελέτες PEPRO_PL και WAMAN. Από τη μελέτη των δεδομένων WAMAN διαπιστώθηκε ότι η έκθεση των παιδιών σε βαρέα μέταλλα και η απόσταση διαμονής τους από χώρους διαχείρισης αποβλήτων μπορεί να σχετίζεται με την ανάπτυξη νευρολογικών διαταραχών στο υπό μελέτη πληθυσμό. Ωστόσο οι επιδράσεις αυτές μεταβάλλονται σημαντικά λαμβάνοντας υπόψη κοινωνικό-οικονομικούς παραμέτρους καθώς και διατροφικές πληροφορίες. Στην περίπτωση της μελέτης του δείγματος της Πολωνίας, παρατηρήθηκαν παράγοντες οι οποίοι κατά την περίοδο της κύησης μπορούν να έχουν θετική ή αρνητική επίδραση στη νευρική ανάπτυξη του παιδιού. Επιπλέον, η παρατήρηση των διαταραγμένων μεταβολικών μονοπατιών επέτρεψε την χρήση τους ως πρόσθετη πληροφορίας στην ανάλυση EWAS, επιτρέποντας εν συνεχεία την σύνδεση τους με την ανάπτυξη νευρολογικών διαταραχών. Συμπερασματικά, το ακολουθούμενο ολοκληρωμένο πλαίσιο υπολογισμού της έκθεσης θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση των επίπεδων έκθεσης σε περιβαλλοντικούς ρύπους εφαρμόζοντας σενάρια σε πραγματικό χρόνο, όπως αυτά που εξετάστηκαν στην παρούσα διδακτορική διατριβή. Ως εκ τούτου, θα μπορούσε να αποτελέσει τις βάσεις ενός εργαλείου λήψης αποφάσεων, δεδομένου ότι παρέχει τη λειτουργική σύνδεση μεταξύ έκθεσης στο περιβάλλον, δεδομένων βιο-παρακολούθησης και αρνητικές επιπτώσεις στην ανθρώπινη υγεία. Τέλος, μέσα από το ακολουθούμενο πλαίσιο μελέτης αναδεικνύεται ότι η προσέγγιση EWAS μπορεί να αποτελέσει τη βάση μιας ολοκληρωμένης μεθοδολογίας για την ανάδειξη περιβαλλοντικών μηχανισμών που σχετίζονται με φαινοτύπους ασθενειών.