Ο ρόλος των δενδριτικών κυττάρων στην αποδρομή της φλεγμονής σε πειραματικά μοντέλα αλλεργικού άσθματος

Abstract

This study involves the investigation of possible mechanisms that underlie allergic asthma, and specifically the allergic inflammation that characterizes the disease, and its exacerbations, mainly triggered by viral infections. Asthma is the most common noncommunicable respiratory disease and is characterized by chronic inflammation of the airways. Extensive research over the years has established the central role of type 2 immunity in the development of asthma, although the involvement of type 2 immunity in asthma exacerbations has been more complicated. Despite significant advances over the years in asthma management, acute exacerbations continue to occur, whereas, therapeutic interventions are still limited. Although, a plethora of immune cells has been associated with allergic inflammation that characterizes asthma, still a subtype of dendritic cells, plasmacytoid dendritic cells (pDCs), which until today is considered to play a significant role in antiviral immunity, suppression of inflammation and immunological tolerance in general, has not been studied extensively. The current study, suggests that pDCs, once they encounter an allergen of a virus, change their “immunoregulatory” phenotype and become “immunogenic” contributing to allergic responses during stable disease or during its exacerbations, and therefore, positions pDCs at the center of the immune-inflammatory process that drives allergic airway inflammation and asthma exacerbations with important therapeutic implications. More specifically, we show that pDCs are highly up-regulated in the sputum of patients with stable asthma and acute exacerbations of asthma compared to healthy individuals, and high pDC numbers correlate with augmented Th2 responses, more severe inflammation and increased likelihood for asthma attacks. Moreover, we demonstrate using animal models of allergic asthma and RV-induced exacerbations that pDCs are critically involved in driving the allergic response, both during stable disease and exacerbations Mechanistically, we identify IL-25 as a central mediator of pDC pro-inflammatory activation and migration, and establish the IL-25-pDC-driven axis as a major pathogenetic mechanism of asthma persistence and exacerbations. In summary, our study suggests that targeting pDCs or their upstream activator IL-25 constitutes a highly promising new strategy for treating difficult to control asthma, especially asthma exacerbations. It also advocates for the monitoring of pDCs in sputum as a novel way for diagnosing the severity of asthma and predicting the risk of exacerbations.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματεύεται την διερεύνηση των μηχανισμών που διέπουν το αλλεργικό άσθμα, και ειδικότερα την ήδη εγκαθιδρυμένη φλεγμονή που το χαρακτηρίζει, καθώς επίσης και τους μηχανισμούς που εμπλέκονται κατά τις παροξύνσεις του αλλεργικού άσθματος, προκαλούμενες από ιογενείς λοιμώξεις. Το άσθμα, αποτελεί τη συχνότερη μη μεταδοτική ασθένεια του αναπνευστικού, και χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή στους αεραγωγούς. Η εκτενής έρευνα ανά τα χρόνια, καθιέρωσε τον κεντρικό ρόλο της τύπου 2 ανοσίας στην ανάπτυξη του άσθματος, ωστόσο η συμβολή της τύπου 2 ανοσίας στις παροξύνσεις άσθματος είναι περισσότερο περίπλοκη. Παρόλη τη σημαντική πρόοδο για την διαχείριση του άσθματος, η νόσος από μόνης της καθώς και οι οξείες παροξύνσεις που τη χαρακτηρίζουν συνεχίζουν να υφίστανται, ενώ οι θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι ακόμη αρκετά περιορισμένες. Πληθώρα ανοσολογικών κυττάρων έχουν συσχετιστεί με την αλλεργική φλεγμονή που χαρακτηρίζει το άσθμα. Ωστόσο, μια κατηγορία δενδριτικών κυττάρων, τα πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα (plasmacytoid dendritic cells, pDCs), καθώς έως σήμερα θεωρούνται ότι διαδραματίζουν έναν επιφανή ρόλο στην αντιïκή ανοσία, στην καταστολή της φλεγμονής και στην ανοσολογική ανοχή γενικότερα, δεν έχουν μελετηθεί εκτενώς. Η παρούσα διδακτορική διατριβή, υποδεικνύει ότι τα pDCs, όταν έρθουν σε επαφή με αλλεργιογόνο ή ιό, αλλάζουν τον «ανοσορυθμιστικό» φαινότυπο τους και γίνονται «ανοσογονικά», συμβάλλοντας ουσιαστικά στην αλλεργική απάντηση τόσο κατά την σταθερή νόσο όσο και κατά τις παροξύνσεις αυτής, και τα τοποθετεί στο κέντρο των ανοσο-φλεγμονωδών διαδικασιών με σημαντικούς θεραπευτικούς υπαινιγμούς.Πιο συγκεκριμένα, αποκαλύπτει ότι είναι σημαντικά αυξημένα σε αριθμό στα προκλητά πτύελα ασθενών με σταθερό άσθμα αλλά και ασθματικών ασθενών σε παρόξυνση, σε σύγκριση με υγιή άτομα, και ότι ο αυξημένος αριθμός τους συσχετίζεται με αυξημένες Τh2 αποκρίσεις, δριμύτερη φλεγμονή και αυξημένη πιθανότητα παροξύνσεων. Ακόμη, αποδεικνύει με τη χρησιμοποίηση ζωικών μοντέλων αλλεργικού άσθματος καθώς και παρόξυνσης αλλεργικού άσθματος έπειτα από ρινοϊική λοίμωξη, ότι τα κύτταρα αυτά συμβάλλουν σημαντικά στις Τh2 προ-φλεγμονώδεις αποκρίσεις στους αεραγωγούς. Μηχανιστικά, καταδεικνύει την επιθηλιακή IL-25 σαν κεντρικό ρυθμιστή της προ-φλεγμονώδους ενεργοποίησης και μετανάστευσης των pDCs, και καθιερώνει τον άξονα IL-25-pDC ως τον μείζονα μηχανισμό για την επιμονή και τις παροξύνσεις του άσθματος. Συνοψίζοντας, προτείνει τη στόχευση των pDCs ή του ενεργοποιητή αυτών, της IL-25, ως μια πολλά υποσχόμενη νέα στρατηγική για τη θεραπεία δύσκολων περιστατικών άσθματος, και ειδικότερα ασθματικών παροξύνσεων. Επιπλέον συνηγορεί, στην ανίχνευση των pDCs στα πτύελα ασθενών σαν ένα νέο διαγνωστικό μέσο της δριμύτητας του άσθματος και της πρόβλεψης του ρίσκου πιθανής παρόξυνσης.