Μελέτη της σχέσης χρόνιας διαλείπουσας υπερχολερυθριναιμίας (σύνδρομο Gilbert) και οικογενούς μεσογειακού πυρετού

Abstract

Familial Mediterrenean Fever (FMF) is a relatively common genetic disease in the Mediterrenean basin associated with one or more mutations in the MEFV gene coding for the protein pyrin. Patients with FMF commonly display elevated indirect bilirubin levels during the characteristic FMF attacks which have been attributed either to the inflammatory process itself and/or to other unknown factors (genetic, environmental). Gilbert’s syndrome (GS) is a much more common genetic disease characterized by asymptomatic elevations of unconjugated bilirubin attributed to mutations of the UGT1A1 gene coding for the enzyme UDP-glucuronosyltransferase (UGT) that is involved in bilirubin glucuronidation in hepatocytes. It is unclear if GS mutations could play a role in bilirubin elevations in FMF patients.The aims of this study was first to identify the prevalence of mutations of the MEFV gene in Greek patients with FMF and of the UGT1A1 gene in Greek patients with GS and secondly to compare the prevalence of the UGT1A1 mutations between FMF patients and healthy controls in the general Greek population.Ninety six patients with FMF (all were studied for the presence of the twelve most common MEFV mutations and 88 for the presence of UGT1A1 mutations), 28 patients with GS (all were studied for UGT1A1 mutations) and 82 healthy controls (all were studied for UGT1A1 mutations) were included in the study. Moreover, 39 patients with GS and the homozygous gene promoter configuration (TA)7/(TA)7 were studied for the presence of MEFV mutations.Among patients with FMF (n=96), the majority (n=86, 90%) displayed at least one mutation of the MEFV gene; 62 (65%) had one mutation and 24 (25%) two mutations (n=5 or 5% were homozygotes and 19 or 20% were compound heterozygotes). The most common mutation in this population was the E148Q (19.8%). The characteristic homozygous configuration (TA)7/(TA)7 was present in 61% of patients with GS, 13% of healthy controls and 14% of FMF patients (p=NS between FMF patients and healthy controls). Interestingly among patients with FMF and no mutations (n=10), none had this configuration. Moreover, among the 39 patients with GS and the (TA)7/(TA)7 configuration, none had MEFV gene mutations.In conclusion, these results provide novel information regarding the prevalence of MEFV and UGT1A1 gene mutations in Greek patients with FMF and GS, respectively. Specifically, it was found that the vast majority of FMF patients (90%) demonstrate at least one mutation of the MEFV gene while the characteristic (TA)7/(TA)7 configuration was present in approximately 60% of GS patients. Although the prevalence of the (TA)7/(TA)7 configuration was not different between FMF patients and healthy controls, it is interesting that none of the GS patients with this configuration had MEFV gene mutations. More studies are needed in order to explore the role of UGT1A1 gene mutations in the clinical course of FMF as well as its effect in the emergence of MEFV gene mutations.

Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (FMF) είναι μια σχετικά συχνή γενετική πάθηση στη λεκάνη της Μεσογείου που συσχετίζεται με μία ή περισσότερες μεταλλάξεις στο γονίδιο MEFV που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πυρίνη. Σε ασθενείς με FMF συχνά παρατηρούνται αυξήσεις της έμμεσης χολερυθρίνης κατά τη διάρκεια των κρίσεων της νόσου που πιθανώς οφείλονται στην έντονη φλεγμονή που χαρακτηρίζει τη νόσο ή/και σε άλλους άγνωστους παράγοντες (γενετικούς, περιβαντολλογικούς). Το σύνδρομο Gilbert είναι μια αρκετά συχνή γενετική νόσος που χαρακτηρίζεται από επεισόδια αύξησης της έμμεσης χολερυθρίνης, που οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου UGT1A1 που κωδικοποιεί το ένζυμο UDP-γλυκουρονική τρανσφεράση (UGT) που καταλύει φυσιολογικά τη γλυκουρονιδίωση (σύζευξη) της χολερυθρίνης στα ηπατοκύτταρα. Mέχρι σήμερα παραμένει άγνωστο αν μεταλλάξεις του γονιδίου UGT1A1 μπορεί να ευθύνονται εν μέρει για την αύξηση των τιμών της έμμεσης χολερυθρίνης σε ασθενείς με FMF.Σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης ήταν να καταγράψει τη συχνότητα των μεταλλάξεων του γονιδίου MEFV σε ασθενείς με FMF και του γονιδίου UGT1A1 σε ασθενείς με σύνδρομο Gilbert στον Ελληνικό χώρο καθώς και τη σύγκριση της συχνότητας των μεταλλάξεων του γονιδίου UGT1A1 σε ασθενείς με FMF με αυτή του γενικού πληθυσμού.Στη μελέτη εντάχθηκαν 96 ασθενείς με FMF (μελέτη των 12 πιο συχνών μεταλλάξεων του γονιδίου MEFV σε όλους τους ασθενείς με ταυτόχρονη μελέτη των μεταλλάξεων του γονιδίου UGT1A1 σε 88 ασθενείς), 28 ασθενείς με σύνδρομο Gilbert (μελέτη των μεταλλάξεων του υποκινητή του γονιδίου UGT1A1) και 82 υγιείς μάρτυρες (μελέτη των μεταλλάξεων του υποκινητή του γονιδίου UGT1A1). Επιπλέον μελετήθηκαν 39 ασθενείς με σύνδρομο Gilbert και την ομόζυγη διαμόρφωση (TA)7/(TA)7 για την παρουσία μεταλλάξεων του γονιδίου MEFV.Σε ασθενείς με FMF (n=96) ανιχνεύθηκε τουλάχιστον μια μετάλλαξη του γονιδίου MEFV στους 86 (90%); 62 ασθενείς (65%) είχαν μία μετάλλαξη και 24 (25%) 2 μεταλλάξεις [ομοζυγωτία: 5 ασθενείς (5%) και διπλή (σύνθετη) ετεροζυγωτία: 19 ασθενείς (20%)]. Η πιο συχνή μετάλλαξη που ανιχνεύθηκε ήταν η E148Q (19.8%). H μελέτη μεταλλαγμένη διαμόρφωσης (TA)7/(TA)7 βρέθηκε στο 61% των ασθενών με σύνδρομο Gilbert, στο 13% των υγιών μαρτύρων και στο 14% των ασθενών με FMF (p=1 στη σύγκριση μεταξύ υγιών μαρτύρων και ασθενών με FMF). Στην υποομάδα των ασθενών με FMF χωρίς μεταλλάξεις (n=10) κανείς από τους ασθενείς δεν έφερε τη μεταλλαγμένη διαμόρφωση (TA)7/(TA)7 ενώ αντίστροφα σε 39 ασθενείς με σύνδρομο Gilbert και τη διαμόρφωση (TA)7/(TA)7 κανείς δεν εμφάνιζε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV.Συγκεντρωτικά τα αποτελέσματα αυτά δίνουν σημαντικές νέες πληροφορίες για τον επιπολασμό της παρουσίας μεταλλάξεων του γονιδίου MEFV και UGT1A1 σε Έλληνες ασθενείς με FMF και σύνδρομο Gilbert, αντίστοιχα. Συγκεκριμένα, η πλειοψηφία των ασθενών με FMF εμφανίζει τουλάχιστον μία μετάλλαξη του γονιδίου MEFV (90%) και αντίστοιχα η μεταλλαγμένη διαμόρφωση (TA)7/(TA)7 εμφανίζεται περίπου στο 60% των ασθενών με σύνδρομο Gilbert. Παρότι η συχνότητα της μεταλλαγμένης διαμόρφωσης (TA)7/(TA)7 που χαρακτηρίζει το σύνδρομο Gilbert δεν διέφερε μεταξύ ασθενών με FMF και αυτή του γενικού πληθυσμού, ασθενείς με σύνδρομο Gilbert και την ομόζυγη διαμόρφωση (TA)7/(TA)7 δεν παρουσίαζαν μεταλλάξεις του γονιδίου της πυρίνης. Περαιτέρω μελέτες σε μεγαλύτερο πληθυσμιακό δείγμα απαιτούνται για να διευκρινιστεί αν η παρουσία μεταλλάξεων του γονιδίου UGT1A1 επηρεάζει τη κλινική πορεία του FMF καθώς και τη πιθανή δράση της στην εμφάνιση μεταλλάξεων του γονιδίου MEFV.