Τροποποιημένοι στη βάση πυρανονουκλεοζίτες με πιθανή αντιϊκή, αντικαρκινική και αντιδιαβητική δράση: σχεδιασμός και σύνθεση

Abstract

Modified nucleosides and nucleic acid bases have been extensively investigated due to their potential activity, as antivirals, enzyme inhibitors, and antitumor agents. Covalent modification of the purine and pyrimidine bases is an important strategy for the synthesis of these adducts. Palladium-catalyzed cross-coupling is a powerful method to attach groups to the heterocyclic base through the formation of new carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds. The present PhD thesis is mainly focused on the synthesis of base modified nucleosides containing pyranosyl rings. On the basis of the above findings along with previously reported data that: a) alkynyl-modified nucleosides and especially pyrimidine derivatives substituted at C5 and purine derivatives substituted at C8, have been shown to possess interesting biological properties, b) many glucose analogues can act as inhibitors of glycogen phosphorylase and c) thiopurines have the reputation of effective anti-cancer and immunosuppressive drugs, it was intriguing to design and synthesize a new series of C5-alkynyl pyrimidine pyranonucleosides, as well as C8-alkynyl purine pyranonucleosides bearing a variety of alkyne substituents, which include linear alkyl chains, substituted benzene rings and polycyclic aromatic hydrocarbons. Finally, it was of great interest to synthesise novel thiopurine pyranonucleosides. The target nucleosides were evaluated for their antiviral and cytostatic properties using several virus strains and cancer cell lines as well as for their antidiabetic properties.

Τα τελευταία χρόνια, οι τροποποιημένοι νουκλεοζίτες και ιδιαίτερα τα τροποποιημένα στη βάση νουκλεοζιτικά παράγωγα έχουν ερευνηθεί εκτενώς λόγω της αντιϊκής και αντικαρκινικής τους δράσης καθώς επίσης και ως αναστολείς διαφόρων ενζύμων. Η πιο διαδεδομένη μέθοδος για την τροποποίηση των πουρινικών και πυριμιδινικών αναλόγων είναι η καταλυόμενη από παλλάδιο αντίδραση διασταυρούμενης σύζευξης, μέσω του σχηματισμού νέων δεσμών άνθρακα-άνθρακα και άνθρακα-ετεροατόμου. Η παρούσα διδακτορική διατριβή εστιάζεται κυρίως στη σύνθεση νέων τροποποιημένων στην ετεροκυκλική βάση πυρανονουκλεοζιτικών αναλόγων.Με βάση τα ανωτέρω ευρήματα και σε συνδυασμό με το ότι: α) οι αλκυνυλο- τροποποιημένοι C5-πυριμιδινικοί και C8-πουρινικοί νουκλεοζίτες έχει αποδειχθεί ότι κατέχουν ενδιαφέρουσες βιολογικές ιδιότητες, β) πολλά ανάλογα της γλυκόζης μπορούν να δράσουν ως αναστολείς της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου, και γ) και οι θειοπουρίνες έχουν τη φήμη αποτελεσματικών αντικαρκινικών και ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, θεωρήθηκε ενδιαφέρον, να σχεδιαστούν και στη συνέχεια να συντεθούν: 1) μιας νέας σειράς τροποποιημένων C5-πυριμιδινικών και C8-πουρινικών αλκυνυλο-υποκατεστημένων πυρανονουκλεοζιτών, 2) καθώς και νέων θειοπουρινικών πυρανονουκλεοζιτικών αναλόγων.Οι τελικοί νουκλεοζίτες αξιολογήθηκαν για την αντιϊκή και αντικαρκινική τους δράση έναντι διαφόρων ιικών στελεχών και καρκινικών κυτταρικών σειρών καθώς επίσης και ως αντιδιαβητικοί παράγοντες.