Σχεδιασμός και σύνθεση πουρινικών αναλόγων που φέρουν ομάδες νιτρικών εστέρων: φαρμακολογική μελέτη της καρδιοπροστατευτικής τους δράσης

Abstract

Coronary heart disease (CHD) is the leading cause of morbidity and mortality inthe Western world and according to the World Health Organisation will be the majorcause of death in the world as a whole by the year 2020. A remarkable scientific efforthas focused on the molecular mechanism that associated with the pathophysiology ofthe disease. The greatest advance in our understanding of the cell survival machinerywas the discovery of endogenous mechanisms of protection, which they termed,Ischemic Preconditioning, (IPC) and Ischemic Postconditioning, (PostC). IPC andPostC describe the cardioprotection obtained from applying transient episodes ofmyocardial ischemia and reperfusion either before of after the index ischemic event,respectively. Both mechanisms appear to recruit a similar signaling pathway at time ofmyocardial reperfusion. The opening of mKATP channels, the release of nitric oxide(NO) and adenosine play pivotal role in cardioprotection.Novel therapeutic strategies, based on the knowledge of the molecular mechanismsof IPC and PostC and the elucidation of the intracellular signaling pathways, haveemerged in order to confer pharmaceutical protection to the ischemic heart. Atpresent, pharmacological PC and PostC represent ideal alternatives that may substitutethe short ischemic insults for pharmaceuticals means.Our group has already synthesized and assessed the cardioprotective effect ofheteroaromatic compounds with an attached nitrate ester group (NO donors). Theadministration of these compounds reduces the infarct size by triggeringpharmacological preconditioning in rabbits and protects the myocardium from theoxidative damage during ischemia/reperfusion.Here we report the design and synthesis of novel analogues of 6,9-disupstitutedpurine, which had the strongest cardioprotective activity, bearing an nitrate estergroup at positions 6, 8, 9 of purine moiety as well as adenosine derivatives, possessingstructural features of adenosine receptor agonists, with an attached nitrate ester group.The new compounds were evaluated for their ability to trigger the beneficial effectof IPC and PostC in vivo, in anesthetized rabbits, by means of myocardial infarct sizereduction. All the new analogues were administered either before or after thesustained ischemic insult.The novel compounds had a significant cardioprotective activity by means ofreducing infarct size, compared to control, IPC and PostC groups.

Η στεφανιαία νόσος αποτελεί την κύρια αιτία παθολογικών καταστάσεων καιθνησιμότητας στο δυτικό κόσμο και σύμφωνα με τον ιεθνή Οργανισμό Υγείας θαείναι η κύρια αιτία θανάτου μέχρι το 2020. Η μελέτη των κυτταρικών και μοριακώνμηχανισμών οι οποίοι συσχετίζονται με την παθοφυσιολογία της νόσου αποτελούναιχμή των ερευνητικών δραστηριοτήτων διεθνώς. Σημαντική πρόοδος στηνκατανόηση του μηχανισμού της κυτταρικής επιβίωσης σημειώθηκε με την αναφοράενδογενών μηχανισμών καρδιοπροστασίας, της ισχαιμικής προετοιμασίας (IschemicPreconditioning, IPC) και της μετισχαιμικής προστασίας (Ischemic Postconditioning,PostC), σύμφωνα με τους οποίους όταν ένα ή περισσότερα επεισόδια βραχείαςισχαιμίας εφαρμοστούν προ ή αμέσως μετά ενός επεισοδίου παρατεταμένης ισχαιμίαςπροκαλούν μείωση της έκτασης του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Οι δύομηχανισμοί, μοιράζονται κοινά μονοπάτια στη μεταγωγή σήματος για την έκφρασητης προστασίας. Η διάνοιξη των μιτοχονδριακών KATP διαύλων, η παραγωγήμονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και η οδός της αδενοσίνης παίζουν σημαντικό ρόλο καιστους δύο μοριακούς μηχανισμούς.Νέες θεραπευτικές στρατηγικές, βασισμένες στη γνώση των μοριακώνμηχανισμών της ισχαιμικής προετοιμασίας και της μετισχαιμικής προστασίας και στηδιαλεύκανση των ενδοκυττάριων οδών μεταγωγής σήματος, ανακύπτουν με στόχο τηφαρμακολογική προστασία της ισχαιμικής καρδιάς.Η ερευνητική μας ομάδα έχει ασχοληθεί με το σχεδιασμό, τη σύνθεση και την invivo αποτίμηση της καρδιοπροστατευτικής δράσης, νέων ετεροαρωματικών ενώσεων,οι οποίες φέρουν ομάδες νιτρικών εστέρων (δότες ΝΟ). Η χορήγησή τους σεφυσιολογικούς αρσενικούς κονίκλους μείωσε το μέγεθος της έκτασης τουεμφράγματος επάγοντας φαρμακολογική προετοιμασία της ισχαιμικής καρδιάς καιπροστάτευσε το μυοκάρδιο από την οξειδωτική βλάβη σε καταστάσειςισχαιμίας/επαναιμάτωσης.Στην παρούσα εργασία σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν νέα ανάλογα της 6,9-διςυποκατεστημένης πουρίνης, που έδειξε την ισχυρότερη δράση. Συγκεκριμένα,συντέθηκαν ενώσεις οι οποίες φέρουν την ομάδα του νιτρικού εστέρα στις θέσεις 6, 8ή 9 του πουρινικού δακτυλίου καθώς και ανάλογα αδενοσίνης, που συνδυάζουνχαρακτηριστικά αγωνιστών των υποδοχέων της, με νιτρικούς εστέρες.Οι ενώσεις αυτές μελετήθηκαν ως προς την δράση τους στη μείωση τουεμφράγματος. Πραγματοποιήθηκαν in vivo πειράματα τα οποία περιελάμβανανχορήγηση των ενώσεων σε αναισθητοποιημένους κονίκλους πριν την παρατεταμένηισχαιμία ή πριν την επαναιμάτωση με στόχο τη μέτρηση της έκτασης τηςεμφραγματικής περιοχής.Τα νέα ανάλογα παρουσιάζουν αξιόλογη καρδιοπροστατευτική δράση όσον αφοράτη μείωση της έκτασης του εμφράγματος συγκρινόμενα, τόσο με την ομάδα ελέγχου,όσο και με τις ομάδες της ισχαιμικής προετοιμασίας και της μετισχαιμικήςπροστασίας.