Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική αποτίμηση μη πεπτιδικών ανταγωνιστών της ANG II με αντιυπερτασική δράση, που φέρουν ως βάση τον ετεροκυκλικό ιμιδαζολικό δακτύλιο υποκατεστημένο στις θέσεις 2,4,5: Σχέσεις δομής-δραστικότητας των αναλόγων-μιμητών

Abstract

Chronic hypertension is the main risk factor for cardiovascular diseases and target organ damage. Renin-Angiotensin-Aldosterone System is a powerful regulator of blood pressure as well as fluid balance and its inactivation has been established as a successful therapeutic approach for the treatment of hypertension. Non peptide AT1 Angiotensin II receptor antagonists interfere at the final blockade site of the system and present high antagonistic activity. In the present thesis, the design, synthesis and biological evaluation of new synthesized analogues is described based on 2, 4, 5 trisubstituted imidazoles. Furthermore, all the synthesized analogues have been biologically evaluated in order to define structure activity relationships and to develop an active compound, bearing the proper pharmacophore groups.

Η υπέρταση αποτελεί βασικό παράγοντα κινδύνου για τον οργανισμό και οι μακροχρόνια υπερτασικοί ασθενείς παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές ασθένειες. Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της καρδιααγγειακής ομοιόστασης και της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών και έχει αποτελέσει φαρμακολογικό στόχο για τη θεραπεία της υπέρτασης. Οι μη πεπτιδικοί ανταγωνιστές της Αγγειοτενσίνης ΙΙ επεμβαίνουν στο τελικό στάδιο του συστήματος και αποτελούν μια αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματοποιείται ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων αναλόγων που φέρουν ως βάση τον ετεροκυκλικό ιμιδαζολικό δακτύλιο υποκατεστημένο στις θέσεις -2, -4, -5. Επίσης, πραγματοποιείται βιολογική αποτίμηση όλων των συντιθέμενων αναλόγων, με στόχο αφενός την εύρεση του δραστικότερου αναλόγου που θα φέρει τις κατάλληλες φαρμακοφόρες ομάδες και αφετέρου τη συσχέτιση δομής-δράσης. Τα ανάλογα αυτά διακρίνονται σε μονοαλκυλιωμένα και διαλκυλιωμένα ανάλογα και παρουσιάζουν σημαντική βιολογική δράση.