Παθοφυσιολογία του θυρεοειδούς: ο ρόλος της kisspeptin

Abstract

In differentiated thyroid cancer (DTC) extrathyroidal tumor extension and metastasis are responsible for most DTC-related deaths. KiSS1 protein and KiSS1 receptor (KiSS1R) form a system that mainly promotes suppression of metastasis in various forms of cancer. To study the relationship between KiSS1/KiSS1R signaling and tumor progression in DTC, we evaluated the immunohistochemical expression of KiSS1 and KiSS1R in cancer tissues. 33 patients that were diagnosed with DTC were included in the study. The patients ranged in age from 16 to 80 years old. Immunohistochemical cytoplasmic expression was evaluated for KiSS1 and cytoplasmic/ membranous expression for KiSS1R, in thyroid cancer tissues, using the KiSS1 (FL-145) polyclonal antibody and the anti-GPR54 polyclonal antibody respectively. KiSS1 expression was significantly higher in tumors with extrathyroid invasion (p=0.012) and advanced stage (Stage ≥III) as compared to early stage thyroid tumors (Stage ≤II) (p=0.002). KiSS1R expression showed a statistically significant, moderate negative correlation with tumor size (r=-0.463, p=0.02). These results indicate that increased expression of KiSS1 is possibly acquired to prevent further tumor invasiveness and formation of local or distant metastasis. It appears that the malignant cells in thyroid cancer express increased levels of KiSS1 as the tumor invades extrathyroid tissue. Decreased expression of KiSS1R seem to attenuate signaling of KiSS1/KiSS1R system, leading to tumor growth. Thyroid cancer cells may acquire an effective system to inhibit the potency to metastasize and loss of this regulatory mechanism has been associated with cancer progression.

Στο διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς η εξωθυρεοειδική επέκταση και η μετάσταση είναι υπεύθυνες για τους περισσότερους θανάτους που σχετίζονται με αυτό. Η πρωτεΐνη KiSS1 και ο υποδοχέας της (KiSS1R) σχηματίζουν ένα σύστημα το οποίο προάγει την καταστολή της μετάστασης σε διάφορες μορφές καρκίνου. Προκειμένου να μελετηθεί η σχέση της σηματοδότησης KiSS1/ KiSS1R με την εξέλιξη του όγκου του διαφοροποιημένου καρκινώματος του θυρεοειδούς, διερευνήθηκε η ανοσοϊστοχημική έκφραση της KiSS1 και του KiSS1R σε καρκινικούς ιστούς. Τριάντα τρεις ασθενείς που διαγνώσθηκαν με διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς συμπεριελήφθησαν στη μελέτη. Η ηλικία των ασθενών κυμάνθηκε από 16 έως 80 έτη. Εκτιμήθηκε η ανοσοϊστοχημική κυτταροπλασματική έκφραση της KiSS1 και η κυτταροπλασματική/ μεμβανική έκφραση του KiSS1R στους θυρεοειδικούς καρκινικούς ιστούς χρησιμοποιώντας τα πολυκλωνικά αντισώματα KiSS1 (FL-145) και anti- GPR54 αντίστοιχα. Η έκφραση της KiSS1 ήταν σημαντικά υψηλότερη σε όγκους με εξωθυρεοειδική διήθηση (p= 0.012) και προχωρημένο στάδιο (Stage ≥ III) συγκρινόμενη με τους θυρεοειδικούς καρκίνους που βρίσκονται σε πρώιμο στάδιο (Stage ≤II) (p=0.002). Η έκφραση του KISS1R έδειξε μία στατιστικά σημαντική, μέτρια αρνητική συσχέτιση με το μέγεθος του όγκου (r= -0.463, p= 0.02). Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι η αυξημένη έκφραση της KiSS1 πιθανόν να αποκτάται, προκειμένου να προληφθεί η περαιτέρω διήθηση του όγκου και ο σχηματισμός τοπικών και απομακρυσμένων μεταστάσεων. Φαίνεται ότι τα κακοήθη κύτταρα στον καρκίνο του θυρεοειδούς εκφράζουν αυξημένα επίπεδα της KiSS1, καθώς ο όγκος διηθεί τον εξωθυρεοειδικό ιστό. Η μειωμένη έκφραση του KiSS1R φαίνεται να εξασθενεί τη σηματοδότηση του συστήματος KiSS1/ KiSS1R οδηγώντας σε εξέλιξη του όγκου. Τα θυρεοειδικά καρκινικά κύτταρα πιθανόν να αποκτούν ένα αποτελεσματικό σύστημα που αναστέλλει την ικανότητα για μετάσταση και η απώλεια αυτού του ρυθμιστικού μηχανισμού έχει συσχετισθεί με την εξέλιξη του καρκίνου.