Μελέτη της οικογένειας των υποδοχέων HER σε διηθητικά καρκινώματα του μαστού

Abstract

Introduction Epidermal growth factor receptor (EGFR) is involved in regulating cell growth in breast carcinomas. Its activated form, phosphorylated EGFR (pEGFR), is correlated with poor prognosis in lung cancer, but it has not yet been fully investigated in breast cancer. The aim of this study was to investigate the expressions of EGFR and pEGFR and theirCorrelation with overall and disease-free survival, clinicopathological parameters and biological markers of invasion and angiogenesis (phosphorylated Akt [pAkt], urokinase plasminogen activator receptor [uPAR], matrix metalloproteinase [MMP]-14, vascular endothelial growth factorReceptor [VEGFR]-1/Flt-1).Methods A three-step immunohistochemical method was applied to paraffin-embedded sections from 154 patients with invasive breast carcinoma in order to detect expressions of the proteins EGFR, pEGFR, estrogen receptor, progesterone receptor, c-erbB-2, pAkt, VEGFR-1/Flt-1, MMP-14 and uPAR.The results were evaluated statistically using the χ2 test. Overall and disease-free survival distribution curves were assessed using the Kaplan-Meier test and log-rank statistics, followed by Cox proportional hazards regression model.Results EGFR and pEGFR proteins were immunodetected in the membrane of the malignant cells (11.3% and 35.7%, respectively). EGFR expression was positively correlated with nuclear grade (P = 0.001) and negatively correlated with the hormonal receptor estrogen receptor (P = 0.005). pEGFR waspositively related to the Akt pathway (P = 0.008) and appeared to participate in invasion and metastasis (uPAR, P = 0.049; MMP-14, P = 0.025; VEGFR-1/Flt-1, P = 0.016). Univariate analysis showed that the EGFR/pEGFR phenotype was associated with poor overall survival (P = 0.019), a findingfurther supported by multivariate analysis (P = 0.013).Conclusion These data provide evidence that pEGFR expression is related to angiogenesis (via VEGFR-1/Flt-1, MMP-14 and pAkt pathways) and invasiveness (via uPAR, MMP-14 and pAkt pathways) and that the EGFR/pEGFR phenotype is associated with poor patient survival in invasive breast cancer.

Εισαγωγή : Ο EGFR εμπλέκεται στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης καρκινωμάτων μαστού. Η ενεργοποιημένη μορφή του (p EGFR) σχετίζεται με φτωχή πρόγνωση στον καρκίνο του πνεύμονα, αλλά δεν έχει ερευνηθεί ακόμη ενδελεχώς στον καρκίνο του μαστού. Σκοπός της μελέτης αυτής είναι η διερεύνηση της έκφρασης των EGFR και p EGFR και η σχέση τους με την ολική επιβίωση και την ελεύθερη νόσου διαβίωση, κλινικοπαθολογικές παραμέτρους και τους βιολογικούς δείκτες διηθητικότητας, αγγειογένεσης (φωσφορυλιωμένο Akt [p Akt], urokinase plasminogen activator receptor [Upar], matrix metalloproteinases [MMP]-14, vascular endothelial growth factor receptor [VEGFR]-1/Flt-10. Μέθοδοι : Ανοσοϊστοχημική μέθοδος τριών βημάτων εφαρμόστηκε σε κύβους παραφίνης από 154 ασθενείς με διηθητικό καρκίνωμα μαστού για την ανίχνευση της έκφρασης των πρωτεϊνών του EGFR και p EGFR, των υποδοχέων προγεστερόνης και οιστρογόνων, του cerbB2, p- Akt, VEGFR-1/Flt-1, MMP-14,και uPAR.Τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν στατιστικά με τη μέθοδο του χ2 test.Οι καμπύλες κατανομής της συνολικής επιβίωσης και της ελεύθερης νόσου επιβίωσης προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο Caplan-Meier και long run statistics με το μοντέλο Cox proportional hazards regression.Αποτελέσματα : Οι πρωτεΐνες των EGFR και p EGFR ανοσοανιχνεύτηκαν στις μεμβράνες των κακοηθών κυττάρων (11,3% και 35,7% αντίστοιχα). Η έκφραση του EGFR συσχετίστηκε θετικά με τον πυρηνικό βαθμό κακοηθείας (Ρ= 0,001) και αρνητικά με τους ορμονικούς υποδοχείς οιστρογόνων (Ρ=0,005). Ο p EGFR συσχετίστηκε θετικά με το μονοπάτι p- Akt (Ρ=0,008) και φαίνεται να συμμετέχει στη διηθητικότητα και τις μεταστάσεις (uPAR, Ρ=0,0049, MMP-14, Ρ=0,025, VEGFR-1/Flt-1,Ρ=0,016).Μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι ο φαινότυπος EGFR/p EGFR συσχετίζεται με πτωχή ολική επιβίωση (Ρ=0,019) και επιπλέον αυτό υποστηρίχτηκε από πολυπαραγοντική ανάλυση (Ρ=0,013). Συμπεράσματα : Τα δεδομένα παρέχουν ενδείξεις ότι η έκφραση του p EGFR συσχετίζεται με την αγγειογένεση (μέσω των μονοπατιών VEGFR-1/Flt-1, MMP-14 και p- Akt) και ότι ο φαινότυπος EGFR/p EGFR συσχετίζεται με πτωχή επιβίωση των ασθενών με διηθητικό καρκίνωμα μαστού.