Ανάπτυξη πρωτοτύπων πολυλειτουργικών ενώσεων εναντίον βιοχημικών αλλαγών που εμφανίζονται στην άνοια τύπου Alzheimer

Abstract

In the modern western world, Senile Dementia Alzheimer’s Type (SDAT), responsible for 2/3 of all dementias, is among the top causes of morbidity and mortality. Major pathobiochemical changes in the demented brain are inflammation, oxidative stress, loss of neurons and deficiency of neurotrophic factors. Recent epidemiologic studies have revealed that patients under long treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) presented substantially reduced possibility to develop SDAT. The latter observation, combined with the promising messages obtained from the application of nootropic drugs, as well as the beneficial use of antioxidant agents for the prevention or retardation of the progress of this condition, encouraged us to design derivatives of some classical anti-inflammatory drugs, which integrate moieties with known nootropic and antioxidant properties in their structures. Furthermore, the serious technical problems arising from attempts to administer the Nerve Growth Factor (NGF) as a putative treatment of SDAT prompted us to design and synthesize NSAID-derivatives incorporating in their molecule a structure that induces NGF. Following the synthesis, purification and identification of the novel compounds, their antioxidant activity was studied in vitro, expressed as lipid peroxidation inhibition and as interaction with the stable radical DPPH. Most of them showed satisfactory to strong antioxidant action. The in vivo effect of the new compounds on acute and chronic (experimental arthritis) inflammation was investigated. All compounds demonstrated significant anti-inflammatory activity, while the selected structures tested showed strong antiarthritic action. Given that the use of NSAIDs often causes serious complications from the gastro-intestinal tract, the gastric toxicity of some of the new compounds was examined in vivo. Their administration at a dose equal to the mean lethal dose of the parent anti-inflammatory drugs was proven to be completely safe. Several NSAIDs are found to reduce lipid levels, while hypercholesterolemia is an outstanding risk factor for the development of SDAT. Thus, the anti-dyslipidemic potential of selected compounds was investigated. In fact, all tested compounds possessed good antidyslipidemic properties. Finally, since these compounds must be able to reach the central nervous system (CNS), theoretical calculations were performed, in order to predict their ability to cross the blood-brain barrier. Most of them satisfy the conditions for brain penetration. Despite the intensive research performed globally for the discovery of the causes of Senile Dementia Alzheimer’s Type, this disease is still a challenge for medicinal chemistry, since the progress in the development of new, efficient drug molecules is very slow. We believe that the pharmacochemical approach to the problem should rely on the multicausal character of the condition and that compounds able to combine a constellation of activities against the biochemical changes observed in this disease acquire serious possibilities to delay or stop its progress. The designed, synthesized and studied new compounds combine multiple properties and may become lead compounds for the development of multifunctional molecules useful in the treatment of Senile Dementia Alzheimer’s Type.

Στο σύγχρονο δυτικό κόσμο η άνοια τύπου Alzheimer (ΑΤΑ), που ευθύνεται για τα 2/3 του συνόλου των ανοιών, κατέχει προεξάρχουσα θέση στον κατάλογο με τις συχνότερες αιτίες νοσηρότητας και θανάτου. Σημαντικές παθοβιοχημικές αλλαγές που εντοπίζονται στον ανοϊκό εγκέφαλο είναι η εγκαθίδρυση φλεγμονής και η εμφάνιση οξειδωτικής καταπόνησης, ενώ η απώλεια νευρώνων και η έλλειψη νευροτροφικών παραγόντων συμπληρώνουν την εικόνα. Επιδημιολογικές μελέτες των τελευταίων ετών αποκάλυψαν πως άτομα που υποβάλλονταν για μεγάλο χρονικό διάστημα σε αγωγή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) εμφάνισαν σαφώς μειωμένες πιθανότητες να νοσήσουν από την ΑΤΑ. Αυτή η παρατήρηση σε συνδυασμό με τα ελπιδοφόρα μηνύματα από τη χρήση νοοτρόπων παραγόντων για την αντιμετώπιση της νόσου, καθώς και οι θετικές ενδείξεις από τη χρήση αντιοξειδωτικών ουσιών για την πρόληψη ή καθυστέρηση της εξέλιξης της άνοιας, μας παρότρυναν να σχεδιάσουμε παράγωγα κλασσικών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων που ενσωματώνουν στη δομή τους μόρια με γνωστές νοοτρόπες και αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Επιπλέον, τα σοβαρά τεχνικά προβλήματα που ανακύπτουν από τις προσπάθειες χορήγησης του παράγοντα ανάπτυξης νευρώνων (NGF) ως πιθανή θεραπεία της ΑΤΑ, μας οδήγησαν στη σύνθεση παραγώγων NSAIDs που ενσωματώνουν στο μόριό τους δομή επαγωγική του NGF. Αρχικά μελετήθηκε η αντιοξειδωτική ικανότητα των νέων παραγώγων με βάση την αναστολή της λιπιδικής υπεροξείδωσης αλλά και την αλληλεπίδρασή τους με την ελεύθερη ρίζα DPPH. Οι περισσότερες από τις πρωτότυπες ενώσεις επέδειξαν από ικανοποιητική ως ισχυρή αντιοξειδωτική ικανότητα. Εν συνεχεία, μελετήθηκε in vivo η επίδραση των ενώσεων στην οξεία φλεγμονή και η επίδρασή τους στην πειραματικά προκαλούμενη αρθρίτιδα ως ένδειξη δραστικότητας σε καταστάσεις χρόνιας φλεγμονής. Όλες οι ενώσεις παρουσίασαν ικανοποιητική δράση στην οξεία φλεγμονή, ενώ τα μόρια που μελετήθηκαν στην πειραματικά προκαλούμενη αρθρίτιδα επέδειξαν ισχυρή αντιαρθριτική ικανότητα. Λόγω της συχνής εμφάνισης επιπλοκών επί του γαστρεντερικού κατά τη χρήση NSAIDs, μελετήθηκε in vivo η γαστροτοξικότητα ορισμένων από τα νέα παράγωγα. Η χορήγησή τους σε δόση ίση με τη μέση θανατηφόρο δόση των μητρικών NSAIDs αποδείχθηκε απόλυτα ασφαλής. Η ικανότητα αρκετών NSAIDs να ελαττώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων και η ανάδειξη της υπερχοληστερολαιμίας σε σημαντικό παράγοντα επικινδυνότητας για την εμφάνιση ΑΤΑ οδήγησε στη διερεύνηση in vivo της αντιδυσλιπιδαιμικής δράσης επιλεγμένων ενώσεων. Πράγματι, όλες οι ενώσεις που μελετήθηκαν παρουσίασαν καλή υπολιπιδαιμική δράση. Τέλος, λόγω της απαίτησης ικανοποιητικής εντόπισης των ενώσεων στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), έγινε προσδιορισμός θεωρητικά της ικανότητας διάβασης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Αρκετές από τις ενώσεις πληρούν τις προϋποθέσεις πρόσβασης στο ΚΝΣ. Παρά την εντατική έρευνα που διεξάγεται διεθνώς για την αποκάλυψη των αιτιών της άνοιας τύπου Alzheimer, η νόσος εξακολουθεί να αποτελεί πρόκληση για τη φαρμακευτική χημεία, καθώς η πρόοδος στην ανακάλυψη νέων αποτελεσματικών φαρμακομορίων είναι εξαιρετικά βραδεία. Πιστεύουμε ότι η φαρμακοχημική προσέγγιση του προβλήματος πρέπει να βασίζεται στην πολυπαραγοντικότητα της ΑΤΑ και ότι ενώσεις που μπορούν να συνδυάσουν περισσότερες δράσεις εναντίον των βιοχημικών αλλαγών που παρατηρούνται στη νόσο έχουν πολλές πιθανότητες να καθυστερήσουν ή να αναστείλουν την εξέλιξή της. Οι ενώσεις που σχεδιάστηκαν, συντέθηκαν και μελετήθηκαν συνδυάζουν πολλαπλές ιδιότητες και μπορούν να αποτελέσουν ενώσεις-οδηγούς για την ανάπτυξη πολυλειτουργικών μορίων με χρησιμότητα στην αντιμετώπιση της άνοιας τύπου Alzheimer.