Μελέτη του πολυμορφισμού g.1548G>A ( K469E) στο γονίδιο του ενδοκυττάριου προσκολλητικού μορίου - 1 ( ICAM - 1) στο μη - μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονος

Abstract

Background ICAM-1, a cell adhesion molecule with a key role in inflammation andimmunosurveillance, has been implicated in carcinogenesis by facilitating instability oftumor environment. The K469E single nucleotide polymorphism (SNP) (G>A), affectsICAM-1 mRNA splicing pattern; the alternatively spliced isoform (ICAM-1-S) lackstransmembrane and intracellular domain, which affects the structural and signaltransduction properties. Moreover, the expression of ICAM-1 is transcriptionallyregulated by p53 and this SNP has been shown to be related with apoptosis.Methods PCR-RFLP analysis was used to assess the K469E SNP status comparatively in204 NSCLC patients and 175 healthy sex-matched controls. This SNP was examined inrelation to tumor kinetic parameters [Ki-67 immunohistochemical evaluation andTUNEL assay], p53 IHC status and clinicopathological data in patients with operablestages.Results Both the genotype and allele frequency did not differ significantly betweenpatients and controls. The GG genotype was significantly higher in patients with positivelymph nodes (N1, p=0.038), while the patients with AG/AA genotypes had worsesurvival (39 vs 45 months, p=0.036) and tended to present in advanced stages (p=0.058).Moreover, the AG/AA genotypes exerted a synergistic effect with aberrant p53 on tumorprogression, while the GG genotype retained a better apoptotic index (p=0.031).Conclusions There seems to be a controversy regarding the involvement of ICAM-1K469E isoforms in NSCLC. This can be attributed collectively to the: 1) multiplepresence of ICAM-1 in diverse tissue components, 2) role of ICAM-1 in various stages ofmalignant development, and 3) differential structural and functional properties of theseisoforms.

Εισαγωγή Το ICAM-1, ένα προσκολλητικό μόριο με ρόλο κλειδί στη φλεγμονή και τηνανοσοεπιτήρηση, έχει θεωρηθεί ότι εμπλέκεται στην καρκινογένεση διευκολύνοντας τηναστάθεια του μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Ο μονονουκλεοτιδικός πολυμορφισμόςg.1548G>A (K469E), επιδρά στη διαδικασία του εναλλακτικού ματίσματος του ICAM-1mRNA. Η ισομορφή ICAM-1-S δεν έχει διαμεμβρανική και ενδοκυττάρια περιοχή,γεγονός που επηρεάζει τις δομικές και σηματοδοτικές ιδιότητες. Επιπλέον, η έκφρασητου ICAM-1 ρυθμίζεται σε μεταγραφικό επίπεδο από την πρωτεΐνη p53 και αυτός οπολυμορφισμός έχει δειχθεί ότι σχετίζεται με την απόπτωση.Μέθοδοι Πραγματοποιήθηκε ανάλυση PCR-RFLP για την εκτίμηση της κατάστασης τουπολυμορφισμού σε 204 ασθενείς με ΜΜΚΠ και 175 υγιείς εθελοντές. Ο πολυμορφισμόςεξετάστηκε σε σχέση με τις κινητικές παραμέτρους του όγκου [Ki-67 ανοσοϊστοχημικήεκτίμηση και μέθοδος TUNEL], την ανοσοϊστοχημική έκφραση της πρωτεΐνης p53 καιτα κλινικοπαθολογικά δεδομένα των ασθενών με χειρουργήσιμα στάδια.Αποτελέσματα Οι συχνότητες των γονοτύπων και των αλληλίων δεν διέφερανσημαντικά μεταξύ ασθενών και υγιών εθελοντών. Ο γονότυπος GG σχετίστηκε μεσημαντική αύξηση της πιθανότητας εμφάνισης λεμφαδενικής νόσου (Ν1, p=0.038), ενώοι ασθενείς με AG/AA γονότυπους παρουσίαζαν χειρότερη επιβίωση (39 vs 45 μήνες,p=0.036) και προχωρημένα στάδια (p=0.058), πιθανώς λόγω ελλειμάτων στηνανοσοεπιτήρηση και την απόπτωση. Επιπλέον, οι γονότυποι AG/AA σχετίστηκαν μεχαμηλότερο δείκτη απόπτωσης σε σχέση με τον GG γονότυπο, ιδιαίτερα όταν η πρωτεΐνηp53 παρουσίαζε παρεκκλίνουσα έκφραση (p=0.031).Συμπεράσματα Φαίνεται ότι ο ρόλος των ισομορφών του ICAM-1 που σχετίζονται μετον πολυμορφισμό είναι αμφιλεγόμενος στο ΜΜΚΠ και μπορεί να αποδοθεί συνολικά 1)στην πολλαπλή παρουσία του ICAM-1 σε διάφορους ιστούς 2) στο ρόλο του ICAM-1 σεδιάφορα στάδια της καρκινογένεσης και 3) στις διαφορετικές δομικές και λειτουργικέςιδιότητες των ισομορφών αυτών