Περίληψη
Εισαγωγή: Τα νευροπεπτίδια είναι σημαντικοί υποκινητές στον προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (PC), δρώντας κυρίως μέσω της ενεργοποίησης του μεταγραφικού διμερή παράγοντα NFκB. Σημαντικό στοιχείο στη ρύθμιση του NFκB είναι το σύστημα πρωτεασώματος-ουβικουϊτίνης (UPS), η φαρμακολογική αναστολή του οποίου έχει προταθεί σαν αντικαρκινική θεραπεία. Μελετήσαμε τον υποθετικό ρόλο του αναστολέα πρωτεασώματος μπορτεζομίμπη στην επίδραση των νευροπεπτιδίων, στα LNCaP και στα PC3 κύτταρα, που αποτελούν μοντέλα ανδρογόνο-ανεξάρτητου και ανδρογόνο-εξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη.
Μέθοδοι: Εξετάσαμε τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τα συνολικά επίπεδα των προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών (caspase-3, Bad) και ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου (p53, p21, p27), του συνολικού και του φωσφορυλιωμένου Akt, την p44/42 mitogen-activated protein kinase (MAPK), την πρωτεασωματική δραστικότητα του 20S, την κυτταρική εντόπιση του NFκB και την μεταγραφή των γονιδίων στόχων του NFκB, IL-8 και VEGF.
Αποτελέσματα: Τα ν ...
Εισαγωγή: Τα νευροπεπτίδια είναι σημαντικοί υποκινητές στον προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (PC), δρώντας κυρίως μέσω της ενεργοποίησης του μεταγραφικού διμερή παράγοντα NFκB. Σημαντικό στοιχείο στη ρύθμιση του NFκB είναι το σύστημα πρωτεασώματος-ουβικουϊτίνης (UPS), η φαρμακολογική αναστολή του οποίου έχει προταθεί σαν αντικαρκινική θεραπεία. Μελετήσαμε τον υποθετικό ρόλο του αναστολέα πρωτεασώματος μπορτεζομίμπη στην επίδραση των νευροπεπτιδίων, στα LNCaP και στα PC3 κύτταρα, που αποτελούν μοντέλα ανδρογόνο-ανεξάρτητου και ανδρογόνο-εξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη.
Μέθοδοι: Εξετάσαμε τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τα συνολικά επίπεδα των προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών (caspase-3, Bad) και ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου (p53, p21, p27), του συνολικού και του φωσφορυλιωμένου Akt, την p44/42 mitogen-activated protein kinase (MAPK), την πρωτεασωματική δραστικότητα του 20S, την κυτταρική εντόπιση του NFκB και την μεταγραφή των γονιδίων στόχων του NFκB, IL-8 και VEGF.
Αποτελέσματα: Τα νευροπεπτίδια (ενδοθηλίνη-1 και βομβεσίνη) αυξάνουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό στις προστατικές καρκινικές κυτταρικές σειρές LNCaP και PC3, ενώ η μπορτεζομίμπη μειώνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και προκαλεί κυτταρική απόπτωση, ένα αποτέλεσμα που διατηρείται ακόμα και όταν στα κύτταρα συνχορηγούνται τα νευροπεπτίδια. Οι πρωτεΐνες Bad, p53, p21 και p27 μειώνονται με τη χρήση των νευροπεπτιδίων στη PC3 κυτταροσειρά, ενώ τα αποτελέσματα αναστέλλονται όταν στα κύτταρα προστεθεί η μπορτεζομίμπη. Τα νευροπεπτίδια αυξάνουν την πρωτεασωμική δραστικότητα και τα επίπεδα του πυρηνικού NFκB στη PC3 κυτταροσειρά και αυτά τα αποτελέσματα αναστέλλονται από την μπορτεζομίμπη. Τα γονίδια στόχοι του NFκB, IL-8 και VEGF αυξάνονται με τη χρήση των νευροπεπτιδίων και μειώνονται με τη χρήση μπορτεζομίμπης. Αυτά τα αποτελέσματα συμφωνούν με την ικανότητα της μπορτεζομίμπης να μειώνει την ενεργοποίηση της MAPK και στις δυο κυτταροσειρές .
Συμπέρασμα: Τα παραπάνω αποτελέσματα είναι σε αρμονία με την ικανότητα της μπορτεζομίμπης να αντιστρέφει τον αντί-αποπτωτικό και αυξητικό ρόλο των νευροπεπτιδίων, αποκαλύπτοντας μια όχι τόσο καλά μελετημένη επίδραση του φαρμάκου στον άξονα των νευροπεπτιδίων, το οποίο μοντέλο λειτουργίας στα προστατικά κύτταρα μπορεί να έχει να κάνει με τη συμμετοχή του πρωτεασώματος.
περισσότερα
Περίληψη σε άλλη γλώσσα
Objectives: Neuropeptides (NPs) are important signal initiators in advanced prostate cancer (PC) acting partially through activation of nuclear factor kappa B (NFκB). Central to NFκB regulation is the ubiquitin-proteasome system, pharmacological inhibition of which has been proposed as anticancer strategy. We investigated the putative role of the proteasome inhibitor bortezomib in NP signaling effects on LNCaP and PC-3 cells, modeling androgen-dependent and -independent PC states.
Methods: We examined cell proliferation, total protein levels of proapoptotic (caspase-3, Bad) and cell cycle regulatory proteins (p53, p27, p21), total and phosphorylated Akt and p44/42 mitogen-activated protein kinase (MAPK) proteins, 20S proteasome activity, subcellular localization of NFκB and transcription of NFκB target genes interleukin-8 (IL-8) and vascular endothelial growth factor (VEGF).
Results: NPs (endothelin-1, bombesin) increased proliferation of LNCaP and PC-3 cells, while bortezomib dec ...
Objectives: Neuropeptides (NPs) are important signal initiators in advanced prostate cancer (PC) acting partially through activation of nuclear factor kappa B (NFκB). Central to NFκB regulation is the ubiquitin-proteasome system, pharmacological inhibition of which has been proposed as anticancer strategy. We investigated the putative role of the proteasome inhibitor bortezomib in NP signaling effects on LNCaP and PC-3 cells, modeling androgen-dependent and -independent PC states.
Methods: We examined cell proliferation, total protein levels of proapoptotic (caspase-3, Bad) and cell cycle regulatory proteins (p53, p27, p21), total and phosphorylated Akt and p44/42 mitogen-activated protein kinase (MAPK) proteins, 20S proteasome activity, subcellular localization of NFκB and transcription of NFκB target genes interleukin-8 (IL-8) and vascular endothelial growth factor (VEGF).
Results: NPs (endothelin-1, bombesin) increased proliferation of LNCaP and PC-3 cells, while bortezomib decreased proliferation and induced apoptosis, an effect maintained after cotreatment with NPs. Bad, p53, p21 and p27 were down regulated by NPs in PC-3, and these effects were reversed with the addition of bortezomib. NPs increased proteasomal activity and nuclear NFκB levels in PC-3, and these effects were prevented by bortezomib. IL-8 and VEGF transcripts were induced after NP treatment but down regulated by bortezomib. These results coincided with the ability of bortezomib to reduce MAPK signalling in both cell lines
Conclusions: The above results are consistent with bortezomib-mediated abrogation of NP-induced proliferative and antiapoptotic signalling, revealing a not so well investigated effect of the drug on the NP axis, whose mode of function in PC might entail involvement of the proteasome
περισσότερα