Χημειοκίνες που δρουν μέσω των υποδοχέων CCR5 σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και παραμέτρους μεταβολικού συνδρόμου

Abstract

Background/Aims: The metabolic syndrome (MetS) comprises a cluster of abnormalities including insulin resistance, adiposity, dyslipidaemia and hypertension. It is associated with an increased risk for the development of type 2 diabetes (T2DM), cardiovascular disease and overall mortality. Low-grade chronic inflammation has been suggested to play a central role in the pathogenesis of the MetS, T2DM and atherosclerosis. Chemokines might exert a contributory role in this inflammatory process. Thus, the aim of the present study was to investigate whether four serum or plasma chemokines levels (MCP-1, MIP-1a, MIP-1b and RANTES) and two mutations of CCR2 and CCR5 receptors (CCR2-V64I and CCR5-A32) are associated with MetS and its complications. Materials and Methods: This study included 199 type 2 diabetic patients with MetS (group A, 96 male, mean age 65.6±9.2 years and mean diabetes duration 10.9 ± 8.5 years) and 109 healthy age-matched controls (group B, 51 men, mean age 64.4 ± 8.9 years). All subjects were genotyped for the CCR2-V64I polymorphism and CCR5- Δ32 mutation. Serum MCP-1, MIP-1a, MIP-1b and RANTES concentrations, as well as fasting glucose, HbA1c, serum lipids and uric acid were also measured. In addition, we measured waist and hip circumference, BMI and Ankle Brachial Index (ABI). Results: No association between the CCR5-A32 mutation and the MetS was found. However, the CCR2-V64I polymorphism was significantly (p=0.006) more frequent in patients with MetS and DM2. Serum MCP-1 and MIP-1b levels were significantly elevated in group A compared with group B (p<0.001 for both), while serum MIP-1a and plasma RANTES levels showed no differences between the two groups. In group A, MCP-1 concentration was positively correlated with HbA1c (rs=0.367, p<0.001) and negatively with ABI (rs=-0.278, p<0.001). Furthermore, patients whose ABI was diagnostic of peripheral arterial disease (PAD) showed significantly higher serum MCP-1, in comparison to those with MetS without PAD (p<0.001). Serum MIP-1a was positively correlated with waist circumference (rs=0.150, p=0.046), waist/hip ratio (rs=0.213, p=0.004) and uric acid concentration (rs=0.294, p=0.002). Serum MIP-1b was negatively correlated with HDL (rs=-0.188, p=0.045); in men, it was, additionally, positively correlated with uric acid levels (rs=0.291, p=0.042). Positive associations of MIP-1b levels with MIP-1a (rs=0.182, p=0.010) and (additionally, in women) with MCP-1 (rs=0.286, p=0.003) were also observed. Finally, plasma RANTES were negatively correlated with HDL (LogRANTES, r=-0.222, p=0.019) and fasting glucose levels (rs=-0.141, p=0.048). Conclusions: The present study demonstrated an association between the CCR2-V64I polymorphism and the MetS. It was also shown that T2DM patients with MetS exhibited significantly elevated serum MCP-1 and MIP-1b levels compared to age- matched healthy controls. Furthermore, all chemokines studied were significantly associated with parameters of MetS, markers of glycaemic control and indexes of cardiovascular complications. Taken together, these findings suggest that chemokines may contribute to the low-grade chronic inflammation, which is the common basis of MetS, obesity, T2DM and atherosclerosis. This effect is likely to be exerted by an action on the CCR2 and CCR5 receptors. Further prospective studies are required to delineate the precise role of chemokines in the generation and maintenance of this inflammatory process.

Εισαγωγή/Σκοπός: Το Μεταβολικό Σύνδρομο (ΜΣ) αποτελεί μια ομάδα μεταβολικών διαταραχών, που περιλαμβάνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, την παχυσαρκία, την δυσλιπιδαιμία και την υπέρταση. Σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2), καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας. Έχει προταθεί ότι μια χαμηλού βαθμού χρόνια φλεγμονώδης διαδικασία παίζει κεντρικό ρόλο στην παθογένεια του ΜΣ, του ΣΔ2 και της αθηροσκλήρωσης. Σε αυτή τη φλεγμονώδη διαδικασία, οι χημειοκίνες μπορεί να συνεισφέρουν σημαντικά. Έτσι, ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί αν οι συγκεντρώσεις στον ορό ή στο πλάσμα 4 χημειοκινών (MCP-1, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-lβ και RANTES) και η παρουσία 2 μεταλλάξεων των CCR2 και CCR5 υποδοχέων (CCR2- V64I και CCR5-Δ32) συνδέονται με το ΜΣ και τις επιπλοκές του. Υλικό και μέθοδοι: Στη μελέτη έλαβαν μέρος 199 διαβητικοί ασθενείς με ΜΣ (ομάδα Α, 96 άνδρες, μέσης ηλικίας 65.6 ± 9.2 ετών και μέσης διάρκειας διαβήτη 10.9 ± 8.5 έτη) και 109 υγιείς εθελοντές της ίδιας ηλικίας (ομάδα Β, 51 άνδρες, μέσης ηλικίας 64.4 ± 8.9 έτη). Σε όλους τους συμμετέχοντες έγινε γονοτυπικός έλεγχος για τον CCR2-V64I πολυμορφισμό και τη CCR5-Δ32 μετάλλαξη. Επίσης, μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις στον ορό των MCP-1, ΜΙΡ-1α και ΜΙΡ-1β, στο πλάσμα της RANTES, η γλυκόζη νηστείας, η HbA1c, το λιπιδαιμικό προφίλ, το ουρικό οξύ, η περίμετρος της μέσης, η περίμετρος στο ύψος των ισχύων, το ΒΜΙ και ο κνημοβραχιόνιος δείκτης (ΚΒΔ). Αποτελέσματα: Δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ της CCR5-Δ32 μετάλλαξης και του ΜΣ. Αντίθετα, ο πολυμορφισμός CCR2 V64I ήταν σημαντικά (p=0.006) πιο συχνός στους ασθενείς με ΜΣ και ΣΔ2. Τα επίπεδα των MCP-1 και ΜΙΡ-1β στον ορό ήταν σημαντικά πιο υψηλά στην ομάδα A σε σύγκριση με την ομάδα Β (p<0.001 και για τις 2 χημειοκίνες), ενώ τα επίπεδα της ΜΙΡ-1α στον ορό και της RANTES στο πλάσμα δεν εμφάνιζαν διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων. Στην ομάδα Α, οι συγκεντρώσεις της MCP-1 συσχετιζόταν θετικά με την HbA1c (rs=0.367, p<0.001) και αρνητικά με τον ΚΒΔ (rs=-0.278, p<0.001). Επιπλέον, οι ασθενείς των οποίων ο ΚΒΔ ήταν διαγνωστικός για περιφερική αρτηριοπάθεια (PAD), παρουσίαζαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα MCP-1 συγκριτικά με ασθενείς με ΜΣ χωρίς PAD (p<0.001). Η ΜΙΡ-1α στον ορό εμφάνιζε θετική συσχέτιση με την περίμετρο μέσης (rs=0.150, p=0.046), το λόγο περιμέτρου μέσης / περιμέτρου στο ύψος των ισχύων (rs=0.213, p=0.004) και τα επίπεδα του ουρικού οξέος (rs=0.294, p=0.002). Τα επίπεδα της ΜΙΡ-1β έδειχναν μια αρνητική σχέση με την HDL (rs=-0.188, p=0.045) και στους άνδρες επιπλέον μια θετική σχέση με τα επίπεδα του ουρικού οξέος (rs=0.291, p=0.042). Επίσης καταδείχθηκαν θετικές συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων της ΜΙΡ-1β και αυτών της ΜΙΡ-1α (rs=0.182, p=0.010) και επιπρόσθετα στις γυναίκες μεταξύ ΜΙΡ-1β και MCP-1 (rs=0.286, p=0.003). Τέλος τα επίπεδα της RANTES στο πλάσμα συσχετίζονταν αρνητικά με την HDL (LogRANTES, r=-0.222, p=0.019) και τη γλυκόζη νηστείας (rs=-0.141, p=0.048). Συμπεράσματα: Η παρούσα μελέτη κατέδειξε ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του CCR2-V64I πολυμορφισμού και του ΜΣ. Επίσης, ότι οι ασθενείς με ΣΔ2 και ΜΣ έχουν υψηλότερα επίπεδα στον ορό των χημειοκινών MCP-1 και ΜΙΡ-1β σε σχέση με τους υγιείς εθελοντές. Ακόμη, βρέθηκαν σημαντικές συσχετίσεις ανάμεσα στις συγκεντρώσεις και των 4 χημειοκινών που εξετάσαμε με παραμέτρους του ΜΣ, ή με δείκτες του γλυκαιμικού ελέγχου ή τέλος με δείκτες καρδιαγγειακών επιπλοκών. Λαμβάνοντας όλα αυτά τα ευρήματα υπόψη, οδηγούμαστε στο συμπέρασμα ότι οι χημειοκίνες μπορεί να συνεισφέρουν στην χαμηλού βαθμού χρόνια φλεγμονώδη διαδικασία, η οποία αποτελεί την κοινή βάση για το ΜΣ, την παχυσαρκία, το ΣΔ2 και την αθηροσκλήρωση. Αυτή η επίδραση είναι πιθανόν να επιτυγχάνεται μέσω της δράσης στους υποδοχείς CCR2 και CCR5. Περαιτέρω προοπτικές μελέτες απαιτούνται για να αποσαφηνίσουν τον ακριβή ρόλο των χημειοκινών στη δημιουργία και τη διατήρηση αυτής της φλεγμονώδους διαδικασίας.