Σύμπλοκες ενώσεις του Zn(II) με πυριδυλοξίμες: σύνθεση, χαρακτηρισμός και μελέτη βιολογικής δραστικότητας

Abstract

The present Thesis describes the synthesis, the characterization and the study of the biological activity of a series of new Zn(II) complexes with pyridyl oximes as ligands. The compounds were isolated by using various synthetic approaches and structurally characterized using X-ray crystallography, elemental analyses and IR spectroscopy. The biological activity of selected compounds was studied in relation to (i) their interaction with pDNA and (ii) their ability to reactivate the fully inhibited (by organophosphorous compounds) Acetylcholinesterase (AChE). The results of the in vitro studies with AChE were evaluated with docking simulation studies.In INTRODUCTION (I) an attempt is being made to provide all the necessary information for the reader, in order to become familiar with the general subject of this Thesis. Specifically, Chapter A refers to the basic characteristics οf the Coordination Chemistry and Bioinorganic Chemistry of Zn(II). In Chapter B general information is provided for the oxime/oximate group and its Coordination Chemistry. Chapter C includes a detailed review of the Coordination Chemistry of pyridyloximes used as ligands in the present Thesis. Also, an important effort has been made in order to report all the up to date crystallographically characterized complexes, using the Crystallographic Structural Database of Cambridge (CSD). In Chapter D the biological activity of pyridyl oximes and their metal complexes is described. Pyridyl oximes are strong nucleophiles, a fact that allows them to break the P-O bond. Their most known biological action is the reactivation of AChE, after its inhibition by organophosphorous compounds. Introduction is closed (Chapter E) with a brief description of the interaction of metal complexes with nucleic acids. In GOALS (II) of the Thesis, the major goal is described in detail, as well as the scientific criteria that led to the choice of the metal ion and the ligands.In EXPERIMENTAL SECTION (III) of the Thesis, information is given for the reagents, the techniques and the software used during the preparation and the characterization of the complexes, the interaction experiments with pDNA and AChE, and also the docking simulation studies. In RESULTS and DISCUSSION (ΙV), the results arising from our experimental work are provided and discussed in detail. In Chapter A we describe the synthetic procedures followed in order to obtain and isolate in crystalline form the following compounds:[...]

Η παρούσα Διατριβή πραγματεύεται τη σύνθεση, το χαρακτηρισμό και τον έλεγχο της βιολογικής δραστικότητας μιας σειράς νέων συμπλόκων ενώσεων του Zn(II) με πυριδυλοξίμες ως υποκαταστάτες. Οι ενώσεις απομονώθηκαν μέσω διαφόρων συνθετικών προσεγγίσεων και ο δομικός χαρακτηρισμός τους πραγματοποιήθηκε με κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ, αναλυτικά δεδομένα και ΙR φασματοσκοπία. Η βιολογική δραστικότητα επιλεγμένων συμπλόκων ενώσεων μελετήθηκε: (i) ως προς την αλληλεπίδραση τους με pDNA και (ii) ως προς την ικανότητά τους να επανενεργοποιούν την πλήρως ανεσταλμένη (από paraoxon) Ακετυλοχολινεστεράση (AChE). Tα αποτελέσματα της in vitro μελέτης με την AChE αποτιμήθηκαν με μελέτες προσομοίωσης πρόσδεσης (docking simulations). Στην ΕΙΣΑΓΩΓΗ (I) γίνεται μια προσπάθεια παράθεσης όλων των απαραίτητων πληροφοριών που χρειάζεται ο αναγνώστης, προκειμένου να ενημερωθεί για το γενικό αντικείμενο και τις ερευνητικές περιοχές στις οποίες κινείται η Διατριβή. Συγκεκριμένα, στο Κεφάλαιο Α αναφέρονται βασικά χαρακτηριστικά της Χημείας Ένταξης και της Βιοανόργανης Χημείας του Zn(II). Στο Κεφάλαιο Β αναφέρονται γενικά στοιχεία όσον αφορά στην οξιμική/οξιμάτο ομάδα, καθώς και στη Χημεία Ένταξής της. Το Κεφάλαιο Γ περιλαμβάνει μια πλήρη ανασκόπηση της Χημείας Ένταξης των πυριδυλοξιμών που χρησιμοποίηθηκαν ως υποκαταστάτες στην παρούσα Διατριβή. Έγινε σημαντική προσπάθεια να παρατεθούν όλες οι σύμπλοκες ενώσεις που έχουν χαρακτηρισθεί κρυσταλλογραφικά μέχρι σήμερα, μελετώντας την Κρυσταλλογραφική Βάση Δεδομένων του Cambridge (CSD), και ελπίζουμε ότι θα μας συγχωρεθούν τυχόν παραλείψεις. Στο Κεφάλαιο Δ περιγράφεται η βιολογική δράση των πυριδυλοξιμών και των μεταλλικών συμπλόκων τους. Οι πυριδυλοξίμες είναι ισχυρά νουκλεόφιλα, γεγονός που τις καθιστά ικανές να διασπούν το δεσμό P-O. Η πιο γνωστή βιολογική τους δράση είναι η επανενεργοποίηση της AChE, μετά από αναστολή της από οργανοφωσφορικές ενώσεις. Το Εισαγωγικό Μέρος κλείνει (Κεφάλαιο Ε) με μια σύντομη περιγραφή του τρόπου αλληλεπίδρασης μεταλλικών συμπλόκων με τα νουκλεϊκά οξέα. Στους ΣΤΟΧΟΥΣ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ (ΙΙ) περιγράφεται αναλυτικά ο βασικός στόχος της Διατριβής, καθώς και τα επιστημονικά κριτήρια που οδήγησαν στην επιλογή του μεταλλικού ιόντος [(Zn(II)] και των υποκαταστατών (πυριδυλοξίμες).Στο ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ (ΙΙΙ) παρέχονται πληροφορίες για τα αντιδραστήρια, τις τεχνικές, τα όργανα και τα υπολογιστικά προγράμματα που χρησιμοποιήθηκαν κατά την παρασκευή και το χαρακτηρισμό των συμπλόκων, τα πειράματα αλληλεπίδρασής τους με το pDNA και την AChE, καθώς και τις μελέτες προσομοίωσης-πρόσδεσης. Στο μέρος ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ (IV) δίνονται αναλυτικά τα αποτελέσματά μας από την πειραματική εργασία και σχολιάζονται τα ευρήματα. Στο Κεφάλαιο Α περιγράφονται οι συνθετικές πορείες τις οποίες ακολουθήσαμε και οι οποίες είχαν ως αποτέλεσμα την απομόνωση και παραλαβή υπό μορφή μονοκρυστάλλων των ακολούθων ενώσεων: [...]