Ανοσοθεραπεία Her2/neu όγκων με ανασυνδυασμένα βιομόρια

Abstract

The family of Epidermal Growth Factor Receptors (ErbB-Her family) belongs to tyrosinic kinase receptors. It consists of 4 transmembrane receptors: EGFR (ErbB1/Her1), Her2 (ErbB2), Her3 (ErbB3) and Her4 (ErbB4). These receptors are located in cells of epithelial origin, where their base-lateral placement allows them to intervene in the transfer of signals between mesenghyma and epithelium. These signals control cell fate by activating and regulating a total of cellular answers, like proliferation, immigration, adherence, differentiation and apoptosis. The ErbB receptor family along with their ligands and the proteins that intracellularly transport the signal comprise a highly sophisticated and dynamic signaling network. 13 ligands are bound in the extracellular domain of these receptors, activating them by forming dimmers. At the intracellular domain of these receptors a large number of signaling molecules together with adaptor proteins are connected, activating various signaling pathways like the MAP kinase path, the PI3 kinase path, the Cγ phospholipase path, STAT factors, cyclins and factors of cell cycle regulation and cell adhesion and polarity molecules. These pathways participate in the intracellular transfer of signals and activate specific transcription factors including fos, jun and myc factors, members of the Ets protein family like the GABP and members of a zing protein family including Sp1 and Egr1. The final outcome of the ErbB signaling network depends on the ligand bound to the receptor and the type of dimmer formed. Any alteration of the highly firmed network leads to abnormalities and carcinogenesis. The second member of the ErbB receptor family, ErbB2, is known as the “orphan” receptor, as it is deprived of ligands. The structure of ErbB2 receptor includes an extracellular domain of 620 a.a., a transmembrane domain of 23 a.a. and an intracellular domain of 580 a.a. where its catalytic activity is located. It has a unique conformation that corresponds to the ligand-bound active conformation of the rest ErbB receptors. This trait renders it the preferred receptor for forming heterodimers with the rest family members and especially with ErbB3. ErbB2/ErbB3 heterodimer has a highly mitogenic and oncogenic potential, as it promotes signaling through various pathways. These pathways lead to cell survival, anti-apoptotic signals and cell proliferation. In the physiologic epithelial cells ErbB2 receptor has a low-expression profile. However, in several cancers of epithelial origin like lung, salivary glands, kidney, bladder and ovary cancer, this receptor is overexpressed. The correlation between ErbB2 expression profile and cancer is better studied in breast cancers, where in 15-30% of invasive ductal carcinomas overexpress ErbB2 receptor because of gene amplification (up to 50 copies) or transcription deregulation. ErbB2 overexpresion is associated with increased tumor size, increased lymph metastasis, increased number of tumor cells in S phase, irregular number of chromosomes and decreased percentage of steroid hormones receptors. ...................

Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB (HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης. Αποτελείται από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς, τους EGFR (ErbB1/Her1), Her2 (ErbB2), Her3 (ErbB3) και Her4 (ErbB4). Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής προέλευσης, όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση, τους επιτρέπει να μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου. Τα σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων, όπως ο πολλαπλασιασμός, η μετανάστευση, η προσκόλληση, η διαφοροποίηση και η απόπτωση των κυττάρων. Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB, μαζί με τους προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα, δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης. Στο εξωκυτταρικό τμήμα των υποδοχέων συνδέονται 13 μόρια πρόσδεσης, τα οποία επάγουν τον διμερισμό των υποδοχέων και την επακόλουθη ενεργοποίησή τους. Ενδοκυτταρικά στους υποδοχείς συνδέεται ένας μεγάλος αριθμός μορίων σηματοδότησης και πρωτεϊνών μεταφοράς σήματος, ενεργοποιώντας ποικίλα σηματοδοτικά μονοπάτια, όπως το μονοπάτι της κινάσης MAP, της κινάσης PI3, της φωσφολιπάσης Cγ, των παραγόντων STAT, των κυκλινών και των παραγόντων ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου και των παραγόντων κυτταρικής προσκόλλησης και πολικότητας. Τα μονοπάτια αυτά συμμετέχουν στην ενδοκυτταρική μεταβίβαση των μηνυμάτων και καταλήγουν σε ενεργοποίηση συγκεκριμένων μεταγραφικών προγραμμάτων, που συχνότερα περιλαμβάνουν τα πρώτο-ογκογονίδια fos, jun και myc, τα μέλη της οικογένειας των Ets πρωτεϊνών όπως η GABP, αλλά και μια οικογένεια μεταγραφικών παραγόντων οι οποίοι περιέχουν δακτύλους ψευδαργύρου, όπως οι Sp1 και Egr1. Το τελικό αποτέλεσμα του δικτύου σηματοδότησης των υποδοχέων ErbB εξαρτάται εν κατακλείδι από το είδος του προσδέτη που θα συνδεθεί στον υποδοχέα και το είδος του διμερούς υποδοχέων που θα σχηματισθεί. Οποιαδήποτε παρέκκλιση της φυσιολογικής λειτουργίας του συγκεκριμένου δικτύου οδηγεί σε παθογενέσεις, με συνηθέστερη την καρκινογένεση. Ο υποδοχέας ErbB2 είναι γνωστός ως ο “ορφανός” υποδοχέας, καθώς στερείται πιθανού προσδέτη. Η δομή του υποδοχέα περιλαμβάνει μια εξωκυτταρική περιοχή 620 αμινοξέων, μια διαμεμβρανική 23 αμινοξέων και μια ενδοκυτταρική 580 αμινοξέων με ενεργότητα κινάσης τυροσίνης Η ιδιαίτερη στερεοδιαμόρφωσή του, που αντιστοιχεί στην ενεργοποιημένη στερεοδιαμόρφωση των υπολοίπων υποδοχέων, τον καθιστά προτιμώμενο υποδοχέα προς σχηματισμό ετεροδιμερούς με ένα από τα υπόλοιπα τρία μέλη της οικογένειας ErbB, και ιδιαίτερα με τον ErbB3. Το ετεροδιμερές αυτό οδηγεί σε εξαιρετικά μιτογόνα και ογκογόνα αποτελέσματα, καθώς προάγει σηματοδότηση μέσω πολλών μονοπατιών που οδηγούν σε κυτταρική επιβίωση, αντι-αποπτοτικά σήματα και κυτταρικό πολλαπλασιασμό. ................