Επίδραση του αδρενεργικού αποκλεισμού στην έκφραση του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (EGFr) στον προστάτη αδένα των επιμύων

Abstract

The prostate gland is androgen dependant for his growth, differentiation and functional homeostasis. The biological effects of extrinsic factors such as hormones and other endocrine related agents are mediated by various peptide growth factors which are produced by the prostate gland and influence prostate function by promoting inter- and intracellular signalling between and within cell populations and also regulate the relationship between stromal and epithelial cells. The actions of peptide growth factors are androgen-dependant and androgen- independant and manage to regulate the increase of cell populations through receptors of cellular surface, which activate complicated pathways of signal transportation. Their combined function in prostate gland has as a result, either its normal growth or the creation of pathological entities: benign prostatic hyperplasia and prostate cancer.Sympathetic nerves and catecholamines, apart from the smooth muscle fibers tone regulation, influence also the growth of the smooth muscle cells, probably through the intermediate action of peptide growth factors. They act on smooth muscle cells via a dense network of adrenergic fibers by stimulating adrenergic receptors. In the same time current findings support that there is an endogenous autonomic nervous system hyperactivity in patients with benign prostatic hyperplasia and may have important implications concerning the pathophysiological mechanisms underlying or influencing benign prostatic hyperplasiaAn especially significant peptide growth factor is the Epidermal Growth factor -EGF, whose role is essential for the structural morphology of the adult prostate gland. Its production in the ventral prostate of rats is androgen-dependant. On the contrary, the expression of its receptor (EGFr) is androgen-independant. The placement of EGFr in the basal/endocrinic cells and the expression of EGF of the secretai epithelial cells in combination with the fact that the secretion of EGF is under the control of autonomic nervous system, support the hypothesis that there is paracrinie communication between the basal and secretai cells.The present study was designed to assess the alteration of EGFr expression in the rat ventral prostate in response to adrenoreceptor blockade.Forty 100-days-old male Wistar rats were separated into two groups of twenty rats each. Ten animals of the first group were given per os terazocin (1,2 mg/kg for 4 months), while the other 10 animals of the same group were given normal saline. Ten animals of the second group were given propranolol (100mg/kg/day for 3 months), while the other 10 animals of the same group served as controls.The animal group that was given terazocin presented significant differences in EGFr expression. Its expression was significantly decreased or totally absent. The propranolol animal group also presented significant differences in EGFr expression. Its expression in this group was also decreased. The decrease in receptor’s expression may reflect the fact that either its production or its bioavailability is under adrenergic control. Anyway, receptor’s expression decrease after adrenergic blockade results in inability of connection and function of any previously connectable factor, a reaction that is known to be necessary for the balanced TGFß activity and the unaffected morphology of the gland. The unchanged remaining expression of EGFr in mastcells after al-AR blockade with terazocin is also interesting because suggests the indépendance of this cell population of ANS at least in whatever concerns the PGF signal transforming system. This finding with the combination of the fact that we did not observe any morphological changes of the prostate gland after a- or β- adrenergic blockade is driving to the hypothesis that gland’s homeostasis is preserved thanks to more than one control and protection systems.In conclusion, long-term administration of terazocin or propranolol can affect the natural history of BPH. EGF is known to play a significant role in inducing and further enhancing gland’s hyperplasia. We suggest that its receptor’s expression blockade with these pharmaceutical agents can inhibit or delay the presentation or further deterioration of BPH.Our findings further confirm the suggestion, that ANS functions can affect not only the contraction of prostatic smooth muscle fibers but also the gland’s growth project. It is also proved for the first time, to our knowledge, that the blockade of activation of the a and ß - AR, results in significant changes in transcellular communication, which is determined by the peptide growth factors.

Ο προστάτης αδένας εξαρτάται από την ύπαρξη ανδρογόνων προκειμένου να αναπτυχθεί, να διαφοροποιηθεί και να διατηρήσει τη λειτουργικότητά του. Για τη βιολογική δράση των διαφόρων εξωγενών παραγόντων όπως οι ορμόνες ή άλλες ουσίες με παρόμοια δράση απαιτείται η διαμεσολάβηση των Πεπτιδικών Αυξητικών Παραγόντων (ΠΑΠ). Οι ΠΑΠ είναι πεπτίδια τα οποία παραγόμενα από τα κύτταρα του προστάτη αδένα αποτελούν τη γλώσσα επικοινωνίας των κυττάρων του αδένα, ρυθμίζοντας τη σχέση στρώματος-επιθηλίου. Εφαρμόζοντας ανδρογονο-εξαρτώμενη αλλά και ανδρογονο-ανεξάρτητη δράση, οι ΠΑΠ αναγνωρίζονται σαν ισχυροί ρυθμιστές του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και δρουν μέσω επιφανειακών κυτταρικών υποδοχέων, οι οποίοι ακολούθως ενεργοποιούν πολύπλοκες οδούς μεταβίβασης σήματος. Η συνδυασμένη δράση τους στον προστάτη αδένα έχει σαν αποτέλεσμα, ανάλογα με την περίπτωση, είτε τη φυσιολογική του ανάπτυξη και τη διατήρηση της ομοιοστασίας είτε την εκδήλωση παθολογικών καταστάσεων (ΚΥΠ και καρκίνωμα του προστάτη).Τα συμπαθητικά νεύρα και οι κατεχολαμίνες, εκτός από τη ρύθμιση του τόνου των λείων μυϊκών ινών, ασκούν επιπλέον τροφική και αυξητική δράση στα λεία μυϊκά κύτταρα, πιθανόν με τη διαμεσολάβηση των ΠΑΠ. Η διακοπή των αυτόνομων νευρικών ερεθισμάτων προς τον προστάτη με αφαίρεση των παραπροστατικών πυελικών νευρογαγγλίων έχει σαν αποτέλεσμα σημαντικές αλλαγές στη μορφολογική και λειτουργική δομή του προστατικού επιθηλίου.Ταυτόχρονα η εμφάνιση σύγχρονων δεδομένων για υποκείμενη υπερδραστηριότητα του αυτονόμου νευρικού συστήματος σε άνδρες με συμπτωματική Κ.Υ.Π. δημιουργούν ακόμη μεγαλύτερο ενδιαφέρον για τους μηχανισμούς εμπλοκής του ΑΝΣ στην παθοφυσιολογία της Κ.Υ.Π. και στις πιθανές θεραπευτικές παρεμβάσεις για τη νόσο που επηρεάζουν την τοπική έκφραση των νευροδιαβιβαστών του ή των υποδοχέων του.Από όλη την ομάδα των ΠΑΠ, συγκεκριμένα ο επιδερμιδικός αυξητικός παράγοντας (Epidermal Growth factor -EGF), θεωρείται ότι έχει βασική σημασία στη διατήρηση της δομικής ακεραιότητας του ενήλικου προστάτη αδένα. Η παραγωγή του στον κοιλιακό προστάτη των τρωκτικών είναι ανδρογονοεξαρτώμενη. Αντίθετα, η έκφραση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFr) ενισχύεται μετά από ευνουχισμό, γεγονός που εξηγεί και την επιβίωση των ανδρογονο- ανεξάρτητων και εμπλουτισμένων σε EGFr βασικών και νευροενδοκρινικών κυττάρων. Η εντόπιση του EGFr στα βασικά/ενδοκρινικά κύτταρα και η έκφραση του EGF από τα εκκριτικά κύτταρα του επιθηλίου σε συνδυασμό με το γεγονός ότι η έκκριση του EGF βρίσκεται υπό τον έλεγχο του ΑΝΣ, ενισχύουν την άποψη ότι υπάρχει παρακρινική επικοινωνία μεταξύ των βασικών κυττάρων και των κυττάρων του αυλού.Σκοπός της εργασίας αυτής είναι η μελέτη των μεταβολών της έκφρασης των πεπτιδικών αυξητικών παραγόντων και συγκεκριμένα του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFr) στον προστάτη αδένα των επιμύων μετά τη χορήγηση αναστολέων των αδρενεργικών υποδοχέων.Για τις ανάγκες της μελέτης χρησιμοποιήθηκαν 40 ενήλικες άρρενες αρουραίοι του γένους Wistar. Για την αναστολή των αι-AR χορηγήθηκε σε 10 ζώα per os τεραζοσίνη μετά από διάλυση σε απεσταγμένο νερό σε περιεκτικότητα 3 mg/ml και σε δοσολογία 1,2 mg/Kg βάρους σώματος για 4 μήνες. Στα 10 ζώα της αντίστοιχης ομάδας ελέγχου χορηγήθηκε με τον ίδιο τρόπο ίδια ποσότητα φυσιολογικού ορρού. Για την αναστολή των ßr AR χορηγήθηκε σε 10 ζώα προπρανολόλη ενώ άλλα 10 ζώα χρησιμοποιήθηκαν σαν ομάδα ελέγχου. Η προπρανολόλη χορηγήθηκε σε δόση 100 mg/Kg μέσω του ποσίμου ύδατος γιά 3 μήνες.Στην ομάδα των πειραματοζώων που πήρε τεραζοσίνη σημειώθηκαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση του EGFr. Η έκφρασή του ήταν σημαντικά μειωμένη μέχρι πλήρους απώλειας της έκφρασης. Στην ομάδα των πειραματοζώων που πήρε προπρανολόλη σημειώθηκαν επίσης σημαντικές διαφορές στην έκφραση του EGFr. Η έκφρασή του ήταν επίσης σημαντικά ελαττωμένη.Η μείωση της έκφρασης του υποδοχέα μπορεί να αντανακλά το γεγονός ότι είτε η παραγωγή του είτε η βιοδιαθεσιμότητά του βρίσκεται υπό αδρενεργικό έλεγχο. Σε οποιαδήποτε περίπτωση, η μείωση της έκφρασής του μετά από αδρενεργικό αποκλεισμό θα έχει σαν αποτέλεσμα τη μη δυνατότητα πρόσδεσης, άρα και δράσης, του αντίστοιχου προσδέματος, που εν προκειμένω είναι γνωστό ότι είναι απαραίτητο για την αντιστάθμιση της δραστηριότητας του μετατρεπτικού αυξητικού παράγοντα β (TGFß) και τη διατήρηση της μορφολογικής ακεραιότητας του αδένα.Η παραμονή της έκφρασης του EGFr στα μαστοκύτταρα μετά από αποκλεισμό των αΐ-αδρενεργικών υποδοχέων με τεραζοσίνη είναι επίσης ενδιαφέρουσα υποδηλώνοντας πιθανότατα την ανεξαρτησία των κυττάρων αυτών από το ΑΝΣ, τουλάχιστον όσον αφορά το σύστημα μεταβίβασης σήματος μέσω των ΠΑΠ.Το εύρημα αυτό σε συνδυασμό με το ότι δεν παρατηρήσαμε μορφολογικές αλλοιώσεις του προστάτη αδένα μετά από α- και β- αδρενεργικό αποκλεισμό οδηγεί στην υπόθεση ότι η ομοιοστασία του αδένα εξασφαλίζεται από περισσότερα του ενός συστήματα ελέγχου και προστασίας από εξωγενή ερεθίσματα.Η μακροχρόνια επομένως λήψη τεραζοσίνης ή προπρανολόλης, με την προϋπόθεση βέβαια ότι τα ίδια φαινόμενα ισχύουν και στον άνθρωπο, είναι δυνατόν να επηρεάσει τη φυσική εξέλιξη της ΚΥΠ.Με δεδομένο ότι ο EGF παίζει κυριαρχικό ρόλο τόσο στην έναρξη όσο και στην περαιτέρω επιδείνωσης της υπερπλασίας του αδένα, είναι πιθανόν ότι η αναστολή της έκφρασης του υποδοχέα του με αυτές τις φαρμακευτικές ουσίες να αναστείλει ή να καθυστερήσει την εμφάνιση ή περαιτέρω επιδείνωση της ΚΥΠ.Τα δεδομένα της μελέτης αυτής βοηθούν στην περαιτέρω θεμελίωση της άποψης ότι η τροποποίηση της δράσης του αυτόνομου νευρικού συστήματος στον προστάτη αδένα δεν έχει σα μόνο αποτέλεσμα τη μεταβολή της συσπαστικότητας των λείων μυϊκών ινών, αλλά ότι μεταβάλλει και τη διαδικασία ανάπτυξής του.Επιπλέον αποδεικνύεται, για πρώτη φορά στην διεθνή βιβλιογραφία, ότι η αναστολή της ενεργοποίησης τόσο των α όσο και των β- αδρενεργικών υποδοχέων έχει σαν αποτέλεσμα τη μεταβολή της διακυττάριας επικοινωνίας, μέσω των πεπτιδικών αυξητικών παραγόντων.