Μελέτη της έκφρασης του παράγοντα COX - 2 σε ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με μετεγχειρητική χημειοθεραπεία paclitaxel / carboplatin για διηθητικό καρκίνο ουροδόχου κύστεως: συσχέτιση με απόπτωση, κυτταρικό πολλαπλασιασμό, αγγειογένεση και προγνωστική σημασία

Abstract

Urothelial cancer is a common malignancy. The treatment of choice for muscle- invasive urothelial cancer is radical cystectomy and the prognosis is related to the pathological stage of the disease. Systemic neoadjuvant and adjuvant chemotherapy has been used in order to improve prognosis. Biological factors may be adoperated to define groups of patients with different prognosis that may benefit from different therapeutic approaches. Cycloxygenase-2 (COX-2) is an isoenzyme implicated in the production of prostaglandins and related to apoptosis, cellular proliferation and angiogenesis. Prognostic significance of COX-2 was studied in patients with muscle- invasive urothelial cancer and high risk for relapse (pT3a, pT3b or pT4a or lymph node metastases, but not distal metastases), that had undergone surgery followed by adjuvant chemotherapy with paclitaxel/ carboplatin. The methods used were immunohistochemistry and reverse transcription- polymerase chain reaction (RT-PCR). Immunohistochemical expression of COX-2 in 59 patients, of p53 in 52 patients, of ki-67 in 57 patients and of microvessel density (MVD) in 50 patients were studied. On the other hand, COX-2 RNA and VEGF RNA were studied in 43 patients. Correlations with age, sex, pathological T stage, tumor location, lymph node metastases and vascular invasion, as well as overall survival and disease free survival were done. Immunohistochemical expression of COX-2 was positive in 64% of the patients, but no correlation was found with overall survival and disease free survival. Expression of COX-2 RNA was found positive only in 20,9% of the the patients and, in this case also, there was no correlation with overall survival and disease free survival. Interestingly, VEGF RNA expression was observed almost exclusively in those patients that were immunohistochemically positive for COX-2. As far as microvessel density was concerned, levels of MVD ?47 were associated with longer disease free survival that was statistically significant. These results could be attributed to the small number of patients that were included in the analysis, as well as to the difficulties encountered in extracting RNA from the material used for the study. Of all the factors studied, microvessel density (MVD) could serve as a useful indicator of relapse in patients with muscle- invasive urothelial cancer treated with adjuvant chemotherapy.

Ο καρκίνος ουροθηλίου αποτελεί συχνό κακόηθες νεοπλασματικό νόσημα. Θεραπεία εκλογής του διηθητικού ουροθηλιακού καρκινώματος είναι η ριζική κυστεκτομή, οπότε η πρόγνωση σχετίζεται με το παθολοανατομικό στάδιο της νόσου. Η χρησιμοποίηση προ ή μετεγχειρητικής χημειοθεραπείας έχει στόχο τη βελτίωση της πρόγνωσης αυτών των ασθενών. Η έκφραση βιολογικών δεικτών μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανεύρεση ομάδων ασθενών με διαφορετική πρόγνωση που θα μπορούσαν να ωφεληθούν από διαφορετική θεραπευτική αντιμετώπιση. Η κυκλοοξυγονάση-2 (COX-2) είναι ισοένζυμο, που ενέχεται στην παραγωγή των προσταγλανδινών και σχετίζεται με απόπτωση, κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αγγειογένεση. Μελετήθηκε η προγνωστική σημασία της COX-2 σε ασθενείς με διηθητικό καρκίνο ουροθηλίου και υψηλό κίνδυνο υποτροπής της νόσου (παθολογοανατομικού σταδίου pT3a, pT3b ή pT4a ή με διήθηση των επιχώριων λεμφαδένων, αλλά χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις), που είχαν λάβει μετεγχειρητική χημειοθεραπεία με paclitaxel/ carboplatin. Οι μέθοδοι, που χρησιμοποιήθηκαν ήταν η ανοσοϊστοχημεία και η ανάστροφη μεταγραφή- αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (RT-PCR). Μελετήθηκε η ανοσοϊστοχημική έκφραση της COX-2 σε 59 ασθενείς, του p53 σε 52 ασθενείς, του ki-67 σε 57 ασθενείς και της μικροαγγειακής πυκνότητας (MVD) σε 50 ασθενείς. Επίσης, μελετήθηκε το COX-2 RNA και το VEGF RNA σε 43 ασθενείς. Έγιναν συσχετίσεις με την ηλικία, το φύλο, το παθολογοανατομικό στάδιο Τ, τη θέση του όγκου, τη λεμφαδενική διήθηση και την αγγειακή διήθηση, καθώς και με τη συνολική επιβίωση και την ελεύθερη νόσου επιβίωση. Η ανοσοϊστοχημική έκφραση της COX-2 βρέθηκε θετική στο 64% των ασθενών, αλλά δε διαπιστώθηκε συσχέτισή της με τη συνολική επιβίωση και την ελεύθερη νόσου επιβίωση. Το COX-2 RNA βρέθηκε θετικό μόνο στο 20,9% των ασθενών, αλλά και σε αυτή την περίπτωση δε διαπιστώθηκε συσχέτισή του με τη συνολική επιβίωση και την ελεύθερη νόσου επιβίωση. Επίσης, διαπιστώθηκε αποκλειστική έκφραση VEGF RNA στα περιστατικά που ήταν θετικά για COX-2 με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους. Όσον αφορά στη μικροαγγειακή πυκνότητα, για επίπεδα MVD ?47 διαπιστώθηκε παρατεταμένη ελεύθερη νόσου επιβίωση, που ήταν στατιστικά σημαντική. Τα αποτελέσματα αυτά θα μπορούσαν να αποδωθούν στο μικρό αριθμό των ασθενών που περιλήφθηκαν στην ανάλυση, καθώς και στις δυσκολίες που παρουσιάζει η απομόνωση του RNA από το υλικό της μελέτης. Και οι δύο περιορισμοί φαίνεται να συνδέονται με το γεγονός ότι πρόκειται για αναδρομική μελέτη. Από τους παράγοντες, που μελετήθηκαν, η μικροαγγειακή πυκνότητα (MVD) θα μπορούσε να αποτελέσει χρήσιμο δείκτη υποτροπής της νόσου σε ασθενείς με διηθητικό καρκίνο ουροθηλίου και υψηλό κίνδυνο υποτροπής, που λαμβάνουν μετεγχειρητική χημειοθεραπεία.