Επίδραση του ισοζυγίου ψευδαργύρου στην εξέλιξη της πειραματικά επαγώμενης ηπατικής ίνωσης

Abstract

Liver cirrhosis represents a major health problem associated mainly with alcohol abuse and viral hepatis. There are several other causes of hepatic injury that can lead to cirrhosis development. The underling mechanisms participating in liver cirrhosis development have been well recognized. Apoptosis and inflammation lead to liver fibrosis and liver regeneration. These mechanisms are regulated by a number of cytokines, transcription and growth factors. Since the pathogenetic pathways encountered in the development of liver cirrhosis are fairly constant and irrelative to the causes of hepatic injury, researchers’ efforts for new treatment modalities against cirrhosis development sifts towards them. TAA administration in rats is a well established experimental model for such research. Zinc is an essential trace element, exerting important antioxidant, anti-inflammatory and antiapoptotic effects. It affects growth and development and participates in processes such as aging and cancer induction. The liver is important for the regulation of zinc homeostasis, while zinc is necessary for proper liver function. Decreased zinc levels have been referred in both acute and chronic liver disease states, and zinc deficiency has been implicated in the pathogenesis of liver diseases. Zinc supplementation offers protection in experimental animal models of acute and chronic liver injury, but these hepatoprotective properties have not been fully elucidated. In a present review, data concerning zinc homeostasis, its implication in the pathogenesis and its effect on acute and chronic liver diseases were presented. Ζinc could exert protective action against liver diseases, although up to now the underlined pathophysiological mechanisms related to zinc and liver interactions have not been defined. In order to further delineate the zinc-liver interactions in the development of liver cirrhosis, in TAA treated rats, we performed the present study. Three different zinc levels were achived in weanling male rats, by feeding them with three different diets (zinc deficient, zinc control and zinc supplemented) before and during TAA administration for three months. It’s the first time in the literature that a study with this particular experimental design was carried out. The hereby presented results, support evidence that zinc levels affect liver fibrosis development in TAA treated rats. Increased zinc levels seem to protect the liver from chronic TAA hepatotoxicity, while, on the contrary, redused zinc levels were linked with augmented TAA hepatotoxicity. It can be assumed that zinc supplementation in early stage chronic liver injury in humans can offer protection against liver cirrhosis development. The hepatoprotective effects of Zn administration could be related to redused Cu tissue levels

Η κίρρωση αποτελεί μια σημαντική νοσηρή κατάσταση που συνήθως οφείλεται στην αυξημένη κατανάλωση αλκοόλης και στην χρόνια ιογενή ηπατίτιδα. Στην εμφάνιση της εμπλέκονται διάφοροι μηχανισμοί, όπως: η απόπτωση, το οξειδωτικό stress, η φλεγμονή, η ίνωση και η αναγέννηση, πλήθος χημειοκινών (TNF, IL-6, INF-γ), αντιγραφικών παραγόντων (NFκB, STAT3, AP-1) και αυξητικών παραγόντων (TGF-β1, PDGF, CTGF, HGF,EGF, TGF-α), καθώς και διάφορα ηπατικά και εξωηπατικά κύτταρα (HSC, Kupffer, stem-progenitor cells). Νεώτερα δεδομένα στηρίζουν την άποψη ότι η ηπατική ίνωση είναι αναστρέψιμη υπό ορισμένες συνθήκες. Το όριο στο οποίο μπορεί να υποστραφεί δεν είναι γνωστό έχει όμως σχέση με την ποσότητα και τον τύπο του κολλαγόνου που επικρατεί στη θεμέλια ουσία και την χρονιότητα της ίνωσης (λόγω αυξημένης διασύνδεσης μεταξύ των πρωτεϊνών). O τύπος Ι κολλαγόνου αντιστέκεται στην αποδόμησή του από τις MMPs. Θεραπευτικά λοιπόν είναι σημαντική η προφύλαξη και η πρώιμη χορήγηση φαρμακευτικών σκευασμάτων ανάλογα με το αίτιο της ηπατοκυτταρικής βλάβης (π.χ. αντιιϊκά). Δεδομένου όμως του πλήθους των παραγόντων που βλάπτουν το ήπαρ και είναι πιθανά αίτια ηπατικής κίρρωσης, το ερευνητικό ενδιαφέρον κατευθύνεται προς τους μηχανισμούς που μεσολαβούν στην ανάπτυξή της, οι οποίοι μοίαζουν να αναπαραγάγονται αρκετά σταθερά. Για την μελέτη των μηχανισμών της ηπατοτοξικότητας υπάρχουν αρκετά γνωστά πειραματικά μοντέλα οξείας και χρόνιας ηπατικής βλάβης. Το μοντέλο της ΤΑΑ στους επίμυς είναι ένα γνωστό μοντέλο ηπατικής ίνωσης με αρκετά πλεονεκτήματα, που αναπαραγάγει σε σημαντικό βαθμό τα χαρακτηριστικά της κίρρωσης από ιογενή ηπατίτιδα στον άνθρωπο. Ο Zn είναι ένα από τα κυριότερα ιχνοστοιχεία με σημαντικές αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμωνώδεις και αντιαποπτωτικές ιδιότητες. Επηρεάζει την ανάπτυξη και συμμετέχει σε διαδικασίες όπως η γήρανση και η καρκινογένεση. Το ήπαρ είναι σημαντικό για την ομοιοστασία του, ενώ ο Zn είναι απαραίτητος για την καλή ηπατική λειτουργία. Τα επίπεδα του μειώνονται σε οξείες και χρόνιες ηπατικές νόσους, ενώ η έλλειψή του έχει συσχετισθεί με την παθογένεια κάποιων ηπατικών νόσων. Η χορήγησή του προσέφερε προστασία σε πειραμaτικά μοντέλα οξείας και χρόνιας ηπατικής βλάβης, αλλά αυτές οι δράσεις του Zn δεν έχουν πλήρως διαλευκανθεί. Πιστεύεται ότι ο Zn θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σαν ένα απλό και κοινό προφυλακτικό μέσο ενάντια στην ηπατοκυτταρική βλάβη από διάφορα αίτια, αν και οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί στους οποίους παρεμβαίνει και αφορούν στην αλληλεπίδραση του με το ήπαρ χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση. Στην δική μας πειραματική μελέτη επιτύχαμε μέσω της χορήγησης διαφορετικών επιπέδων Zn στην δίαιτα να δημιουργήσουμε επίμυς με τρία διαφορετικά επίπεδα Zn (χαμηλά, κανονικά, αυξημένα). Στους επίμυς αυτούς η χορήγηση ΤΑΑ προκάλεσε προοδευτικά την ανάπτυξη ηπατικής ίνωσης, η οποία ήταν σημαντικά μικρότερη και εμφανίσθηκε αργότερα, όσο αύξανε η πρόσληψη του Zn με την δίαιτα. Η χορήγηση επομένως Zn κατά την ανάπτυξη της κίρρωσης έχει προφυλακτική δράση και θα μπορούσε ο Zn να χορηγείται, προφυλακτικά, σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη κίρρωσης, όπως για παράδειγμα σε ασθενείς με ιογενή ηπατίτιδα. Η προστασία που ασκεί ο Zn στην ανάπτυξη της ίνωσης ίσως να σχετίζεται με την επίδραση του στην ομοιοστασία του Cu.