Ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA 1 σε ασθενείς με οικογενή καρκίνο του μαστού

Abstract

Background: Inheritance of one defective copy of the breast cancer susceptibility gene, BRCA1, predisposes individuals to breast, ovarian and other cancers. To date, varying proportions of a broad spectrum of BRCA1 germline mutations have been reported from numerous studies performed on heterogeneous populations.Aim: The current study was designed to evaluate the prevalence of BRCA1 germline mutations in Greek moderate and low-risk individuals with respect to clinicopathological phenotype and clinical outcome of breast cancer.Materials and Methods: Sixty-eight individuals were prospectively recruited from two University Breast Cancer Clinics (Hippokrateion Hospitan and Laikon Hospital) between 1989 and 1999 and were categorized as moderate-risk and low-risk individuals for carrying BRCA1 germline mutations. To identify underlying mutations , PTT and SSCP methods were used followed by direct sequencing. Tumor characteristics and clinical events were extracted from our prospectively registered databases.Results: Five novel suspected deleterious BRCA1 missense mutations, were identified in the moderate-risk group of individuals studied. Two suspected deleterious BRCA1 mutations were detected in two out of the three (66.6%) male breast cancer patients analyzed. Furthermore, one BRCA1 genetic variant of uncertain clinical significance was identified in a sporadic breast cancer patient. Clinicopathological characteristics of breast carcinomas originating from BRCA1 heterozygotes were consistent with those already reported and not different from those observed in BRCA1 mutation (-) breast cancer patients. Furthermore, BRCA1 mutation carriers presented an excellent 4.5 year overall survival (100%).Conclusions: Our results reveal the unique characteristics of BRCA1 mutation status, genotype-phenotype correlations and prognosis, in moderate and low-risk individuals of Greek ancestry. Breast cancer due to mutations in BRCA1 gene appears to be a heterogeneous syndrome in the Greek population.

Εισαγωγή: Η κληρονομικότητα ενός ελαττωματικού αντιγράφου του γονιδίου του καρκίνου του μαστού, BRCA1, προδιαθέτει τα άτομα σε ανάπτυξη καρκίνου του μαστού, των ωοθηκών και άλλων τύπων καρκίνου. Μέχρι σήμερα, έχουν αναφερθεί ποικίλα ποσοστά* ενός ευρέως φάσματος μεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA1 από τις πολυάριθμες μελέτες που διεξάγονται σε ετερογενείς πληθυσμούς.Η παρούσα μελέτη είχε ως σκοπό να αξιολογήσει την επικράτηση των μεταλλάξεων του γονιδίου BRCA1 στα μέτρια και χαμηλού κινδύνου άτομα, στον Ελληνικό πληθυσμό, σε σχέση με τον κλινικοπαθολογικό φαινότυπο και την κλινική έκβαση του καρκίνου του μαστού.Υλικά και μέθοδοι: Εξήντα οκτώ άτομα στρατολογήθηκαν από δύο πανεπιστημιακέςκλινικές καρκίνου του μαστού (Ιπποκράτειο Νοσοκομείο και Ααϊκό) μεταξύ 1989 και 1999 και ταξινομήθηκαν ως μέτριου-κινδύνου και χαμηλού κινδύνου άτομα για ανάπτυξη μεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA1. Για να προσδιορίσουν οι μεταλλάξεις, χρησιμοποιήθηκαν οι μέθοδοι ΡΤΤ και SSCP ακολουθούμενες από τη μέθοδο της άμεσης ανάλυσης της αλληλουχίας των νουκλεοτιδίων.Αποτελέσματα: Πέντε νέες πιθανές επιβλαβείς missense μεταλλαάξεις στο γονίδιο BRCA1, προσδιορίστηκαν στην ομάδα μέτριου-κινδύνου ατόμων που μελετήθηκαν. Δύο πιθανές επιβλαβείς μεταλλαγές BRCA1 ανιχνεύθηκαν σε δύο από τους τρεις (66,6%) άρρενες ασθενείς με καρκίνο μαστού που αναλύθηκαν. Επιπλέον, μια γενετική παραλλαγή του γονιδίου BRCA1, αβέβαιης κλινικής σημασίας προσδιορίστηκε σε έναν ασθενή με σποραδικό καρκίνο του μαστού. Τα κλινικοπαθολογικό χαρακτηριστικά των καρκινωμάτων του μαστού που προέρχονται από τους ετεροζυγώτες φορείς του γονιδίου BRCA1 είναι σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία και μη διαφορετικά από εκείνα που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με καρκίνο του μαστού, που δεν έφεραν μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA1. Επιπλέον, οι φορείς μεταλλάξεων του γονιδίου BRCA1 παρουσίασαν μια άριστη γενική 4,5 ετή επιβίωση (100%).Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματά μας αποκαλύπτουν τα μοναδικά χαρακτηριστικάτων μεταλλάξεων του γονιδίου BRCA1, των συσχετισμών γονότυπου-φαινότυπου και της πρόγνωσης, στα μέτρια και χαμηλού κινδύνου άτομα Ελληνικής καταγωγής. Ο καρκίνος του μαστού λόγω των μεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA1 εμφανίζεται να είναι ένα ετερογενές σύνδρομο στον ελληνικό πληθυσμό.