Η έκφραση του παράγοντα HIF-1a στον εξωστήρα μυ ασθενών με καλοήθη υπεραπλασία του προστάτη

Abstract

Bladder outlet obstruction is the most common cause of lower urinary tract symptoms in males over the age of 50. Prostate enlargement, stricture disease or neurogenic dysfunctions are found as the most common entities. Bladder modificates its structure which finally leads to organ hypertrophy in order to compensate the increased resistance to flow. A lot of studies in experimental animals have extensively investigated the metabolic and ultrastructure modification that occur in this process. It is known that in partial outlet obstruction significant hypoxia ensues because of the high resistance to flow, and to the consequent high intravesical pressures generated. In humans however these modifications have not been explored thoroughly since BOO is a chronic and long standing disease. The aim of the present study was to explore the presence of hypoxia and its distribution in the bladder wall. From September 2004 to October 2006 60 patients scheduled for BPH surgery were recruited in the study group, and another 10 subjects, with no evidence of bladder outlet obstruction, served as control group. For each subject detrusor together with bladder mucosa was retrieved and stained for hypoxia inducible factor-1a (HIF-1a) (marker of tissue hypoxia). Expression of HIF-1a was found mainly in stromal cells. The mean (SD) number of cells positive to HIF-1a in the study group was 93.3(49) while in the control group only few rare cells were found to be positive and showed weak intensity of staining. The positive cells were located between muscle bundles and submucosa, while detrusor muscle and urothelium showed no immunoreactivity. Strong immunoreactivity was more evident in BOO < 10 years declining thereafter, and in patients who presented urinary retention. In a subgroup analysis between patients receiving al-blockers and not, there was no deference detected in the HIF-la positivity. There is evidence that obstructed human bladder is hypoxic, urothelium and detrusor seems to be more resistant to hypoxic stress while stromal cells perceive low oxygen tension. Medication with al-blockers does not seem to alter this condition.

Το υποκυστικό κώλυμα αποτελεί την πιο συχνή αιτία συμπτωμάτων του κατώτερου ουροποιητικού σε άνδρες άνω των 50 ετών. Υπερπλασία προστάτου, στενώματα ουρήθρας και νευρογενής δυσλειτουργία της κύστης αποτελούν τις κύριες οντότητες. Η ουροδόχος κύστη τροποποιεί την μορφολογία της, τελικώς καταλήγοντας σε υπερτροφία του οργάνου με σκοπό να αντιρροπήσει την αυξημένη αντίσταση στην ροή των ούρων. Οι μεταβολικές και δομικές μεταβολές που παρατηρούνται σε αυτήν την διαδικασία έχουν μελετηθεί σε πολλές εργασίες χρησιμοποιώντας πειραματόζωα. Είναι γνωστό ότι επί παρουσίας μερικού υποκυστικού κωλύματος παρατηρείται σημαντική υποξία εξαιτίας της υψηλής αντίστασης στην ροή των ούρων, και την επακόλουθη υψηλή ενδοκυστική πίεση που αναπτύσσεται. Οι μεταβολές όμως αυτές δεν έχουν μελετηθεί εκτενώς σε ανθρώπους επειδή το υποκυστικό κώλυμα είναι μια μακροχρόνια κατάσταση. Ο σκοπός της μελέτης αυτής είναι η διερεύνηση της υποξίας και της κατανομής αυτής στην ουροδόχο κύστη. Από το Σεπτέμβριο του 2004 έως τον Οκτώβριο του 2006, 60 ασθενείς που προγραμματίστηκαν για χειρουργική αντιμετώπιση της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη συμπεριλήφθηκαν στην ομάδα μελέτης και άλλα 10 άτομα, χωρίς ένδειξη παρουσίας υποκυστικού κωλύματος χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδα ελέγχου. Για κάθε ασθενή βιοψίες του εξωστήρα και του κυστικού βλεννογόνου διερευνήθηκαν για την παρουσία του επαγώμενου από την υποξία παράγοντα (HIF 1-a) (δείκτης ιστικής υποξίας). Η έκφραση του HIF 1-a, βρέθηκε κυρίως στα στρωματικά κύτταρα. Ο μέσος αριθμός των κυττάρων θετικών στο HIF 1-a στην ομάδα μελέτης ήταν 93.3 (49) ενώ στην ομάδα ελέγχου μόνο λίγα κύτταρα βρέθηκαν θετικά και με ένταση χρώσης ασθενή. Τα θετικά κύτταρα βρισκόταν μεταξύ των μυϊκών ινών και του υποβλεννογόνου ενώ ο εξωστήρας και το ουροθήλιο ήταν αρνητικοί στην ανοσοαντίδραση. Ισχυρή ανοσοαντίδραση ήταν περισσότερο εμφανής στα άτομα με υποκυστικό κώλυμα < 10 ετών που μειώνονταν στη συνέχεια και σε ασθενείς που παρουσίαζαν επίσχεση ούρων Υπάρχουν ενδείξεις οτι επί παρουσίας υποκυστικού κωλύματος η ουροδόχος κύστη παρουσιάζει υποξία, με το ουροθήλιο και το κυστικό τρίγωνο να εμφανίζουν περισσότερη ανθεκτικότητα στο υποξικό στρες ενώ στα στρωματικά κύτταρα η τάση του οξυγόνου είναι χαμηλότερη. Η φαρμακευτική αγωγή με α-1 ανταγωνιστές δεν φαίνεται να επηρεάζει την κατάσταση.