Ανοσοϊστοχημική μελέτη της αγγειογένεσης στην υπερπλασία, την ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία και το καρκίνωμα του προστάτη

Abstract

PURPOSE: Vascular endothelial factor (VEGF) and its receptors (VEGFR-1, VEGFR-2) play a critical role in angiogenesis. Microvascular density (MVD) contributes to the quantification of angiogenesis. MVD is better evaluated with the newly proposed marker endoglin (CD105), a protein considered to have important prognostic value. Purpose of this study was to evaluate and compare angiogenesis in benign prostate hyperplasia (BPH), high grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) and prostate cancer (Pca). Additionally, we investigated possible correlations between the expression of the angiogenic markers and specific pathological parameters of PCa. METHODS: The study was retrospective and included 39, 12 and 51 samples of BPH, HGPIN and PCa, respectively. In each sample, immuno-histochemical methods were applied in order to evaluate the expression of VEGF and its receptors. Additionally, MVD was assessed, using CD105 as angiogenic marker. In Pca samples, we recorded stage, differentiation, perineural invasion and adjuvant radiotherapy and theirs correlation with VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2 and CD105. RESULTS: Evaluation of VEGF, VEGFR-1 and VEGFR-2 expression led to the conclusion that angiogenesis is significant higher in PCa compared to BPH (p=0,00, p=0,00 and p=0,00, respectively) and HGPIN (p=0,00, p=0,00 and p=0,04, respectively), while there was no statistically significant difference between BPH and HGPIN (p=1,000, p=0,981 and p=0,492, respectively). VEGFR-2 was the receptor with the strongest expression, while the expression of VEGFR-2 was associated with overexpression of VEGF (p=0,032) and VEGFR-1 (p=0,015). In BPH, expression of VEGFR-1 and VEGFR-2 was significantly correlated (p=0,032). MVD was significantly higher in PCa compared to BPH (p=0,000) and HGPIN (p=0,002), while there was no statistically significant difference between BPH and HGPIN (p=0,952). CD105 was strongly expressed primarily in intratumoral blood vessels while mesenchymal-inflammatory cells and normal vessels were always negative for CD105. Additionally, positive correlation was observed between VEGF overexpression and high MVD (p=0,052). VEGF and CD105 were also found to be significant prognostic markers of PCa. We observed correlation of these markers with adverse pathologic parameters such as poor differentiation (p=0,044 and p=0,038, respectively) and perineural invasion (p=0,002 and p=0,019, respectively) while overexpression of VEGF was associated with advanced pathological stage (p=0,047). CONCLUSIONS: In conclusion, angiogenesis was significantly higher in PCa compared to BPH and HGPIN, while there was no difference between BPH and HGPIN. Its role is crucial regarding survival and metastasis of tumor cells and it could play significant role as prognostic indicator in these patients. Pharmaceutical inhibition of angiogenesis will presumably be a valuable therapeutic option for PCa patients in the near future.

ΣΚΟΠΟΣ: Στην διαδικασία της αγγειογένεσης ο αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας (VEGF) και οι υποδοχείς του (VEGFR-1, VEGFR-2) κατέχουν κεντρικό ρόλο, ενώ η μικροαγγειακή πυκνότητα (MVD) όπως αυτή αξιολογείται με τη βοήθεια της ενδογλίνης (CD105) θεωρείται ότι έχει σπουδαία προγνωστική αξία. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η αξιολόγηση της αγγειογένεσης στην υπερπλασία, την υψηλόβαθμη προστατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (HGPIN) και το καρκίνωμα του προστάτη καθώς και η αναζήτηση πιθανής συσχέτισης μεταξύ των αγγειογενετικών δεικτών και συγκεκριμένων κλινικών και παθολογοανατομικών παραμέτρων του καρκίνου του προστάτη. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Η παρούσα μελέτη ήταν αναδρομική. Επιλέχθηκαν 39, 12 και 51 δείγματα υπερπλασίας, HGPIN και καρκινώματος, αντίστοιχα. Με τη βοήθεια ανοσοϊστοχημικών μεθόδων αξιολογήθηκε η έκφραση του VEGF και των υποδοχέων του (VEGFR-1, VEGFR-2). Επιπλέον προσδιορίστηκε η μικροαγγειακή πυκνότητα, χρησιμοποιώντας ως δείκτη την ενδογλίνη (CD105). Στα καρκινώματα μελετήθηκε η ύπαρξη πιθανής συσχέτισης μεταξύ των αγγειογενετικών δεικτών και παραμέτρων όπως το παθολογοανατομικό στάδιο, η διαφοροποίηση της νόσου, η παρουσία περινευρικής διήθησης και η εφαρμογή επικουρικής ακτινοθεραπείας. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η έκφραση των VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2 και CD105 ήταν σημαντική υψηλότερη στο αδενοκαρκίνωμα του προστάτη σε σχέση με την καλοήθη υπερπλασία και την HGPIN ενώ δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ της υπερπλασίας και της HGPIN. Στο καρκίνωμα ο VEGFR-2 ήταν ο υποδοχέας που εκφράστηκε περισσότερο, ενώ η έκφραση του VEGFR-2 συνδέθηκε με υπερέκφραση τόσο του VEGF όσο και του VEGFR-1. Στην υπερπλασία η έκφραση του VEGFR-1 συνοδεύτηκε και από υπερέκφραση του VEGFR-2. Η ενδογλίνη βρέθηκε να εκφράζεται έντονα κυρίως από τα νεοπλασματικά νεοαγγεία ενώ τα μεσεγχυματικά και τα φλεγμονώδη κύτταρα καθώς και τα φυσιολογικά αγγεία ήταν πάντα αρνητικά ως προς αυτή. Καταγράφηκε συσχέτιση της υπερέκφρασης του VEGF και της υψηλής MVD. Παρατηρήθηκε επίσης θετική συσχέτιση των VEGF-CD105 με δυσμενείς παθολογοανατομικές παραμέτρους του καρκινώματος όπως η κακή διαφοροποίηση και η ύπαρξη περινευρικής διήθησης ενώ η υπερέκφραση του VEGF σχετίστηκε και με προχωρημένο στάδιο νεοπλασματικής νόσου. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Συμπερασματικά η αγγειογένεση είναι σημαντικά υψηλότερη στο καρκίνωμα συγκριτικά με την υπερπλασία και την HGPIN, ενώ δεν φαίνεται να διαφέρει μεταξύ των δύο τελευταίων. Πιθανόν η αγγειογένεση να αποτελέσει βασικό μέρος ενός νέου συστήματος σταδιοποίησης και πρόγνωσης του καρκίνου του προστάτη ενώ το μέλλον θα δείξει εάν η φαρμακευτική αναστολή της διαδικασίας αυτής θα μπορέσει να προστεθεί και να συνδυασθεί με τις ήδη υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές.