Χαρακτηρισμός και μελέτη κινητικής συμπεριφοράς πολυμερικών συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης

Abstract

Drug release, from matrix controlled release devices, may be activated by the ingress of solvent (water). In the case of matrix controlled release devices consisted of a hydrophobic polymer, the water uptake is markedly facilitated by the presence of osmotically-active excipients, leading thus to the acceleration of the drug release. This acceleration is attributed to excess swelling of the polymer and/or the generation of microscopic cracks, which form a pore network. However, even in this case, the release kinetics deviates from the desired constant dose rate. This work aims at contributing to the optimization of such systems through: i) The experimental study of the variations on the osmotic effect that three water soluble excipients, incorporated in the hydrophobic matrix, produce. ii) The experimental study of the release kinetics of a hydrophilic, biologically active drug in the absence and in the presence of the aforementioned osmotically active excipients. iii) The study of the role of the water uptake on the release kinetics. iv) The achievement of a constant dose rate of the drug, through the use of a multilayer controlled release device. v) The characterization of the depleted matrices in order to gain insight on the release mechanism of both the dug and the excipients. Mixtures (10:1) of components A and B of silicone rubber (SR) (poly(dimethylsiloxane),PDMS) type GE-615, (GE- Silicones) were gauged by means of a mechanical stirrer at 400rpm. Silicone rubber films were prepared by casting the mixture on a PE coated plate, by the means of a doctor’s knife. The osmotically active excipients (NaCl, CsNO3 and CsCl) and the model drug, 7-(β-Hydroxy-propyl)theophylline (proxyphylline) were added in the two components mixture prior to curing. The crosslinking formation mechanism was studied by means of 1Η-NMR, 13C-NMR and FT-IR spectroscopy and the probability of chemical interaction between the components A and B and the excipients was eliminated through experiments conducted by means of differential scanning calorimetry (D.S.C.). The particle sizes were estimated both for the salts (ca.10μm) and proxyphylline (ca.1μm) by means of optical and scanning electron microscopy (S.E.M.). The films dimensioned 2x2cm2 and of thicknesses 370-420μm, contained: i) NaCl in five different initial concentrations (0.02-0.23v/v) ii) CsNO3 and CsCl in two different initial concentrations (0.06 and 0.12v/v) iii) proxyphylline in three different initial concentrations (0.05, 0.11 and 0.22v/v) 169 iv) proxyphylline (0.11v/v) in the presence of NaCl (0.04-0.07v/v) or CsNO3 and CsCl (0.07v/v). The release experiments were conducted in deionised water, kept under constant temperature, while the amount of release was monitored by means of a conductivity bridge, in the case of salts and by means of a U.V./Vis spectrophotometer, in the case of proxyphylline. At selected times, the concurrent variation of the water content, was also monitored by weighing the films. In the case of matrices containing exclusively salts, the kinetics did not present any linear parts on a square root time scale, due to the extensive water uptake. Water passes through a maximum, while at the end, the matrices retain a substantial amount of water, which exceeds the volume that the salts initially occupied inside the matrices. In general, the water uptake was increased and the release kinetics was accelerated with increasing amounts of salts. However, in the case of matrices containing NaCl 0.22v/v, the release acceleration was not accompanied by significant water uptake. This is attributed to the formation of an intra-connected cavity network inside the matrices, due to the significant initial amount of NaCl. In the case of matrices containing proxyphylline, the water uptake is slow and fairly limited. Matrices containing 0.05 and 0.11v/v proxyphylline, presented similar release kinetics, probably due to the fact, that the drug is mainly diffused through the polymer. The kinetics presented linear parts on a square root time scale, therefore declining rates with time.

Η παρούσα εργασία αναφέρεται στη μελέτη ενός πολυμερικού συστήματος ελεγχόμενης αποδέσμευσης τύπου μήτρας, στο οποίο η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας ενεργοποιείται από την εισχώρηση του νερού. Στην περίπτωση υδρόφοβων πολυμερικών συστημάτων τύπου μήτρας, η εισχώρηση του νερού υποβοηθάται σημαντικά από την παρουσία υδατοδιαλυτών, ωσμωτικώς δραστικών εκδόχων. Η παρουσία τέτοιων, υπό μορφή κόκκων εκδόχων, μέσα στο υδρόφοβο πολυμερές, προκαλεί τη διόγκωση του ή/και το σχηματισμό μικροσκοπικών ρωγμών, οδηγώντας έτσι στο σχηματισμό ενός εσωτερικού δικτύου δια μέσω του οποίου θα μπορούσε να επιταχυνθεί η αποδέσμευση της βιολογικώς δραστικής ουσίας και να μπορεί να αρθεί το μειονέκτημα του μειούμενου ρυθμού που χαρακτηρίζει τα συστήματα τύπου μήτρας. ?στόσο ακόμα και σε αυτή την περίπτωση, η κινητική αποδέσμευσης των δραστικών ουσιών, συνήθως αποκλίνει από τον επιδιωκόμενο σταθερό ρυθμό. Αντικείμενο της παρούσας εργασίας είναι η βελτιστοποίηση ενός τέτοιου συστήματος, μέσω: i) Της πειραματικής μελέτης της επίδρασης της ωσμωτικής δράσης εκδόχων με διαφορετική διαλυτότητα στο νερό, τα οποία έχουν ενσωματωθεί στο υδρόφοβο πολυμερές. ii) Της πειραματικής μελέτης της κινητικής αποδέσμευσης μίας υδρόφιλης, βιολογικώς δραστικής ουσίας απουσία και παρουσία των παραπάνω ωσμωτικώς δραστικών εκδόχων. iii) Της καταγραφής της εισρέουσας ποσότητας νερού στις παραπάνω περιπτώσεις και τη μελέτη της επίδρασης της, στην κινητική αποδέσμευσης των ουσιών. iv) Της κατασκευής μίας πολυστρωματικής διάταξης μέσω της οποίας θα είναι δυνατή η επίτευξη σταθερού ρυθμού αποδέσμευσης της βιολογικώς δραστικής ουσίας. v) Του χαρακτηρισμού των πολυμερικών μητρών, μετά την αποδέσμευση των δραστικών ουσιών, έτσι ώστε να αποσαφηνιστεί ο μηχανισμός αποδέσμευσης αυτών των ουσιών. Το πολυμερές που χρησιμοποιήθηκε ήταν ελαστομερές σιλικόνης (πολυ(διμεθυλοσιλοξάνη)-PDMS) (GE RTV615- Silicone Rubber) και αποτελούσε το προϊόν της ανάμιξης δύο συστατικών (RTV-Α και RTV-Β) τα οποία σχηματίζουν το τελικό δικτυωμένο πολυμερές σε θερμοκρασία δωματίου. ?ς έκδοχα με ωσμωτική δράση, χρησιμοποιήθηκαν τρία άλατα διαφορετικής διαλυτότητας στο νερό: NaCl, CsNO3 και CsCl, ενώ ως βιολογικώς δραστική ουσία χρησιμοποιήθηκε η 7-(β-υδροξυ-προπυλο)θεοφυλλίνη (προξυφυλλίνη), ένα υδατοδιαλυτό παράγωγο της θεοφυλλίνης. Αρχικά, μελετήθηκε ο μηχανισμός δικτύωσης του τελικού πολυμερούς με τη χρήση φασματοσκοπίας 1Η-NMR, 13C-NMR και FT-IR και αποκλείσθηκε η πιθανότητα χημικής 165 αλληλεπίδρασης των συστατικών RTV-Α και RTV-Β με την προξυφυλλίνη με τη χρήση διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης (D.S.C.). Τα μεγέθη των κόκκων των αλάτων ήταν περίπου 10μm, ενώ της προξυφυλλίνης περίπου 1μm και προσδιορίστηκαν με οπτική μικροσκοπία και ηλεκτρονική μικροσκοπία σάρωσης (S.E.M.). Οι μεμβράνες που κατασκευάσθηκαν ήταν επίπεδης γεωμετρίας και είχαν ενσωματωμένα: i) NaCl σε πέντε διαφορετικές συγκεντρώσεις (0,02-0,23v/v) ii) CsNO3 και CsCl σε δύο διαφορετικές συγκεντρώσεις (0,06 και 0,12v/v) iii) προξυφυλλίνη σε τρεις διαφορετικές συγκεντρώσεις (0,05, 0,11 και 0,22v/v) iv) προξυφυλλίνη σε συγκέντρωση 0,11v/v ταυτόχρονα με NaCl σε δύο διαφορετικές συγκεντρώσεις (0,04 και 0,07v/v) είτε CsNO3 ή CsCl σε μία αρχική συγκέντρωση (0,07v/v). Τα δείγματα που χρησιμοποιήθηκαν σε όλες τις περιπτώσεις, είχαν διαστάσεις 2x2cm2 και πάχη 370-420μm. Η αποδέσμευση των δραστικών ουσιών έγινε σε απιονισμένο νερό σταθερής θερμοκρασίας, υπό συνεχή ανάδευση. Τα ποσά των αλάτων που εκλύθηκαν μετρήθηκαν αγωγιμομετρικά, ενώ της προξυφυλλίνης με φασματοσκοπία υπεριώδους-ορατού.