Η ανεμευλογιά ως αίτιο συνύπαρξης αυτοάνοσων νοσημάτων σε παιδιά με ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη

Abstract

T1DM is a chronic autoimmune disease, characterized by destruction of insulin-producing pancreatic beta-cells, and the presence of autoantibodies against beta-cells. Such autoimmune aggression however is not limited to the pancreas, but also affects other endocrine (thyroid gland, adrenal tissue) and non endocrine tissues (gastrointestinal mucosa). The associated autoimmunity has a major effect on diabetic control by impairing function of the affected organ. The most common autoimmune disease between children with T1DM is thyroid autoimmunity (TAI). TAI is characterised by autoantibody production against thyroid gland, T- lymphocytic infiltration and subsequent thyroid gland dysfunction, leading to the clinical manifestation of hyperthyroidism or hypothyroidism. The range of the reported prevalence of TAI in children with T1DM is usually wide and varies from 3.4% up to 20%. The difference of the TAI prevalence in the bibliography can be attributed to the fact that many factors influence the presence of TAI in children with T1DM. It is widely accepted that TAI is related to the race, the age of diabetes onset, and the duration of diabetes and is more frequent in girls (girls/boys: 2:1). Increased risk for the manifestation of TAI appears to have also the children of Caucasian ethnicity. An increased prevalence of celiac disease (CD) has been found in children and adolescents with T1DM, compared with non-diabetic population. The prevalence of CD varies in different geographical populations and ranges from 3-8%. The association between CD and T1DM can be attributed to a common genetic background or to the fact that long-term exposure to gluten can induce T1DM and other autoimmune disorders to genetically predisposed people. The likelihood of CD being diagnosed in children with T1DM increases with the duration of diabetes, the female sex, the presence of thyroid autoimmunity and the age of diabetes onset. Gastric and adrenal autoimmunity are not very frequent among diabetic patients. The prevalence of parietal cell autoantibodies (PCA) ranges from 5-20% and of adrenal gland autoantibodies (AAA) ranges from 0,8-2% in diabetic patients. Addison’s disease has been described in association with T1DM mainly as a part of autoimmune polyendocrine syndrome type II (APS type 2), while the most frequent co-occurrence between autoimmune diseases is that between autoimmune thyroiditis, T1DM and autoimmune gastritis (APS type 3). The aims of our study were: 1. The estimation of the prevalence of children and adolescents with T1DM and multiple autoimmunity, and their clinical characteristics. 2. The effect of multiple autoimmunity on different factors [age, gender, duration of diabetes, age at onset and BMIJ and on the normal glucaemic control. 3. The effect of multiple autoimmunity on clinical manifestations of the children and adolescents with T1DM 4. The relationship and co-existence between different autoimmune disorders. The study population consisted of 144 (male/female: 77/67) children and adolescents with T1DM, followed in our outpatients’ Diabetic Clinic. The mean age (±SD) age of the patients was 12.3±4.6 years, with a mean age at T1DM diagnosis of 7.7±3.6 years and a mean diabetes duration of 4.6±3.9 years. The study was approved by the local Ethical Committee. Informed consent was obtained from each patient and/or parent before blood sampling. In our study group, 17 children with DM1 (11.8%) expressed multiple autoimmunity. Among these children, 12/144 (8.3%) showed positive GADA and one other organ-specific autoantibody. 10 were positive for GADA and thyroid autoantibodies, two were positive for both GADA and anti-tTG. Five children (5/144, 3.5%) were found with GADA and two other organ-specific autoantibodies positive. Four of them were positive for GADA, thyroid autoantibodies and APCA, while only one child was positive for GADA, thyroid autoantibodies and anti-tTG. Children with GADA and thyrogastric autoimmunity (4 children, 3 males/1 female) had mean age of 13.7 years (range: 8.7-17.5 years), mean age at diabetes diagnosis 6.4 years (range: 4.9-10.4 years) and mean duration of diabetes 7.3 years (range: 3.8-7.1 years). They initially became positive for thyroid autoantibodies at a mean age of 8.5 years old (range 6.1-10.4 years) and were submitted to L-thyroxin treatment at a mean age of 11.5 years (range: 7.5-14.0 years). Except from APCA positivity, these children did not manifest any clinical symptom of gastric autoimmunity or anemia. The child with positive GADA, anti-tTG and thyroid autoantibodies was a 7.8 years old boy, who was diagnosed for diabetes at the age of 4.7 years old. This child developed thyroiditis at the age of 6 years and celiac disease (confirmed with small bowel biopsy) at the age of 7.2 years. His body weigh was below normal values (BMI: 15.5 kg/m2), but his height was normal (height SDS: +0.2). When comparing the group of patients with multiple autoimmunity with the rest of the study group (table 15), no significant difference in terms of age, gender, age at diabetes diagnosis, diabetes duration, BMI or growth status was observed. However the children with multiple autoimmunity had poorer glycaemic control (HbA1c: 9.0% vs 8.0%, p=0.049). When comparing the three groups of children with: a) 0 or 1 antibody positivity, b) GADA and one additional autoantibody, c) GADA and two additional autoantibodies positive, no significant difference was observed in terms of current age, age at diabetes diagnosis, BMI, growth, or glycaemic control. Nevertheless we observed a gradual increase in TSH levels, with the lower levels in group a and the higher levels in the group c with multiple autoimmunity (TSH: 2.6 vs 3.0 vs 5.0 μU/ml, p=0.046). Logistic regression analysis showed that only the presence of APCA was determined by ATPO and TG positivity. Specifically the risk for positive APCA in children with DM1 was 17-20 folds higher in children with positive thyroid autoantibodies. Thus the above observations indicate that, in children with T1DM, the identification of anti-GAD could be used as a predictor for the possible development of thyroid or gastric autoimmunity and that anti-GAD-positive diabetic children may need a closer follow-up of their autoimmunity status. Conversely, the presence of celiac autoimmunity in our study was not associated with the presence of anti-GAD, confirming previous reports (DeBlock).

Αντικείμενο της παρούσας διατριβής ήταν η μελέτη σε παιδιά και εφήβους με ΣΔ1 της πιθανής συνύπαρξης και άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως της θυρεοειδίτιδας, της κοιλιοκάκης, της αυτοάνοσης γαστρίτιδας και της νόσου του Adisson, καθώς και η επίδραση της ανεμευλογιάς στην πρόκληση αυτών. Για το λόγο αυτό προσδιορίσθηκε η συχνότητα των οργανοειδικών αυτοαντισωμάτων σε παιδιά με ΣΔ1 έναντι των ανωτέρω νοσημάτων και ειδικότερα των αυτοαντισωμάτων αντι-ΤΡΟ και αντι-TG για την αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, της αντι-tTG IgA για την κοιλιοκάκη, των PCA για την αυτοάνοση γαστρίτιδα και των αντιαδρενεργικών (ΑΑΑ) για τη νόσο του Adisson. Επίσης μελετήθηκε η πιθανή συσχέτιση της εμφάνισης των ανωτέρω αυτοαντισωμάτων σε παιδιά με ΣΔ1 με την παρουσία αυτοαντισωμάτων έναντι των β-κυττάρων του παγκρέατος, καθώς και με άλλους πιθανούς προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνισή τους, όπως το φύλο, την ηλικία των παιδιών της μελέτης, την ηλικία διάγνωσης και τη διάρκεια του διαβήτη, η προηγούμενη νόσηση ή ο εμβολιασμός έναντι της ανεμευλογιάς, καθώς και τα επίπεδα της HbA1c. Στα παιδιά της μελέτης που βρέθηκε ότι είχαν θετικά αυτοαντισώματα έναντι και άλλων οργάνων διερευνήθηκε η πιθανή παρουσία κλινικών εκδηλώσεων των αντίστοιχων αυτοάνοσων διαταραχών. Στη μελέτη περιελήφθηκαν 144 παιδιά και έφηβοι Ελληνικής καταγωγής (77 αγόρια, 67 κορίτσια), με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 12.4±4.9 έτη, η μέση ηλικία διάγνωσης του διαβήτη ήταν 8.0±3.9 έτη και η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 4.4±3.8 έτη. Από τα παιδιά αυτά ελήφθησαν δείγματα αίματος, στα οποία προσδιορίστηκαν τα αντισώματα GADA, αντι-ΤΡΟ, αντι-TG, αντι-tTG, PCA, και τα ΑΑΑ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στα παιδιά της μελέτης με ΣΔ1, τα πιο συχνά αυτοαντισώματα έναντι άλλων οργάνων, ήταν τα αντιθυρεοειδικά αντι-ΤΡΟ (17.4%) και αντι-TG (11.1%), ακολουθούμενα από τα αντι-tTG IgA (6.7%) και τα PCA (4%), ενώ το 53.2% των παιδιών με ΣΔ1 εμφάνιζε θετικά αυτοαντισώματα έναντι των β-κυττάρων του παγκρέατος (GADA). Όσον αφορά τους πιθανούς προδιαθεσικούς παράγοντες για την εκδήλωση αυτοανοσίας και από άλλα όργανα σε παιδιά με διαβήτη διαπιστώθηκε σημαντική συσχέτιση με το θήλυ φύλο της παρουσίας των αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων (αντι-ΤΡΟ και αντι-TG) [κορίτσια: 11/15 (76.6%), p=0.05], των αντι-tTG IgA έναντι της κοιλιοκάκης (OR=4.47, p=0.068) και των GADA αυτοαντισωμάτων (OR=2.86, p=0.016). Επίσης διαπιστώθηκε μια σταδιακή αύξηση της συχνότητας των θυρεοειδικών αυτοαντισωμάτων και των PCA ανάλογα με τη διάρκεια του διαβήτη και την ηλικία μελέτης των ασθενών, με μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς με διάρκεια διαβήτη >6 ετών και ηλικία <6 και >6 έτη αντίστοιχα: αντιθυρεοειδικά: 15.6% vs 30.4%, p=0.014, PCA: 4.5% vs 9.4%, p=ΜΣ) και β. ομάδες με ηλικία 15 ετών (αντιθυρεοειδικά: 6.4% vs 25.6%, p=0.002, PCA: 2.3% vs 6.9%, p=ΜΣ). Όσον αφορά τη συχνότητα των αντι-tTG IgA αυτοαντισωμάτων σε παιδιά με ΣΔ1, η μεγαλύτερη συχνότητα βρέθηκε στην ομάδα των παιδιών με διάρκεια διαβήτη μικρότερη των 6 ετών συγκριτικά με εκείνα με διάρκεια >6 έτη (8.3% vs 3.2%, p=ΜΣ). Από τους 25/144 (%) ασθενείς με ΣΔ1 και θετικά αντιθυρεοειδικά αυτοαντισώματα, οι 15 (60%) διαπιστώθηκε ότι είχαν υποκλινική αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα (νόσο του Hashimoto), ενώ σε κανέναν ασθενή δεν διαπιστώθηκε κλινική θυρεοειδίτιδα. Διαπιστώθηκε ότι η παρουσία ενός μόνο θετικού αντιθυρεοειδικού αυτοαντισώματος στα παιδιά της μελέτης συσχετιζόταν με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο (HbAic=9.2%), ενώ η θετικοποίηση και των δυο αντιθυρεοειδικών αυτοαντισωμάτων είχε σα συνέπεια καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο (HbAic=7.3%, p=0.001). Αναφορικά με τις κλινικές εκδηλώσεις κοιλιοκάκης σε ασθενείς με θετικά αυτοαντισώματα αντι-tTG IgA, διαπιστώθηκε ότι μόνο οι 3/9 εμφάνισαν άτυπα γαστρεντερικά ενοχλήματα, όπως διάχυτο διαλείπον κοιλιακό άλγος, μετεωρισμό της κοιλιάς και διάρροιες ή καθυστέρηση της σωματικής αύξησης. Όσον αφορά τη γαστρική αυτοανοσία, κανένα από τα παιδιά με ΣΔ1 και θετικά PCA δεν εμφάνιζε συμπτώματα αυτοάνοσης γαστρίτιδας ή μεγαλοβλαστικής αναιμίας ενώ ένα παιδί είχε εικόνα σιδηροπενικής αναιμίας. Από τα 144 παιδιά με ΣΔ1 που περιελήφθηκαν στη μελέτη, 17 παιδιά (11.8%) είχαν πολλαπλή αυτοανοσία. Μεταξύ αυτών 12/144 παιδιά (8.3%) εμφάνιζαν θετικά GADA και θετικά αυτοαντισώματα έναντι ενός ακόμα οργάνου, ενώ 5/144 παιδιά (3.5%) είχαν θετικά GADA και αυτοαντισώματα έναντι δυο ακόμα οργάνων. Συγκρίνοντας την ομάδα με πολλαπλή αυτοανοσία με τα υπόλοιπα παιδιά με διαβήτη της μελέτης, διαπιστώθηκε ότι η ομάδα με την πολλαπλή αυτοανοσία παρουσίαζε πτωχότερο γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c=9.0%) συγκριτικά με τα υπόλοιπα παιδιά της μελέτης (HbA1c=8.0%, p=0.049). Ένα σημαντικό εύρημα της μελέτης ήταν η διαπίστωση της συσχέτισης μεταξύ της θυρεοειδικής και της γαστρικής αυτοανοσίας (θυρεογαστρική αυτοανοσία). Επίσης η παρουσία των GADA σχετιζόταν από την παρουσία των θυρεοειδικών και γαστρικών αυτοαντισωμάτων (OR=1.45, p=0.01), ενώ δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας των GADA και των αντι-tTG IgA αυτοαντισωμάτων. Δε παρατηρήθηκαν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης των συνοδών αυτοάνοσων νοσημάτων μεταξύ των παιδιών με ΣΔ1 και νόσηση από ανεμευλογία και των υπολοίπων παιδιών που δεν είχαν νοσήσει. Συμπερασματικά, τα παιδιά με ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη και ιδιαίτερα τα κορίτσια εφηβικής ηλικίας με μακρά διάρκεια διαβήτη, φαίνεται ότι εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης και άλλων συνοδών αυτοάνοσων νοσημάτων. Τα πιο συχνά ευρισκόμενα αυτοάνοσα νοσήματα σε παιδιά με ΣΔ1 είναι η αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, ακολουθούμενη από την κοιλιοκάκη. Τα αυτοάνοσα νοσήματα συνήθως εμφανίζονται χωρίς ή με άτυπα συμπτώματα. Τα παιδιά με ΣΔ1 και πολλαπλή αυτοανοσία, παρουσιάζουν πτωχότερο γλυκαιμικό έλεγχο, ενώ τα GADA μπορούν να αποτελέσουν τον πιο χρήσιμο προγνωστικό δείκτη και άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων. Η ανεμευλογιά δε συμβάλλει στην ενίσχυση της αυτοανοσίας στα παιδιά με ΣΔ1.