Ιογενής ηπατίτιδα β και hiv λοίμωξη στον ελληνικό πληθυσμό

Abstract

In the era of highly active antiretroviral therapy (HAART), co-morbidities such as HIV/hepatitis B (HBV) coinfection have appeared. As the uncertainty in relation to the effect of coinfection on the natural history of HIV disease remains, a retrospective cohort study was conducted to investigate the potential impact of HBV infection on AIDS progression, all-cause mortality, on the rate of antiretroviral treatment changes after HAART initiation and on the response to HAART in an HIV infected population in Greece. Furthermore, we supplemented our results by pooling them with previous studies in a meta-analysis. HIV seropositive patients have been retrospectively tested for hepatitis B surface antigen (HBsAg) using stored sera. Data on AIDS diagnosis and death were obtained from the national HIV/AIDS registry. Multivariable analyses were performed using Poisson and logistic regression models. The influence of HBV coinfection on the number of treatment changes after starting HAART was assessed using Poisson regression with random effects. The performance of Poisson modeling was compared with variations of Cox models proposed for the analysis of recurrent data. For meta-analysis purposes, a comprehensive search for articles was conducted and data from relevant reports were abstracted. The studies were evaluated for publication bias and heterogeneity. Combined estimates along with their 95% confidence intervals (CI) were calculated using fixed and random effects models. Data on 1,729 individuals were used. The prevalence of HBsAg was 6.19%. The multivariable analysis showed that progression to AIDS or death was not associated with the HIV/HBV coinfection. Furthermore, virological response to HAART was comparable in all groups irrespective of the HBsAg status. Multivariable analyses did not reveal a statistically significant effect of coinfection status on the frequency of treatment changes. However, the evidence against an association was slight and a mild effect could not be ruled out. Antiretroviral drug family, calendar period, prior exposure to antiretrovirals and AIDS were independently associated with the number of changes. Totally nine studies investigated the impact of concurrent HBV infection on AIDS incidence and they were included in a meta-analysis. There was no evidence of an association assuming either a random or a fixed effects model. Eleven studies evaluated the relationship between HBV infection and overall mortality in HIV seropositive patients. The analysis yielded a significant result with a pooled effect estimate of 1.36 (95% CI: 1.12-1.64). Publication bias or heterogeneity were absent in both meta-analyses. HBV infection had no detectable effect on AIDS incidence or death in a cohort of HIV positive individuals in Greece. However, adding our numbers to previously published similar studies in a meta-analysis for a total of 12,382 cases, we discovered a significant effect of HIV/HBV coinfection on overall mortality. The statistical power of meta-analysis revealed a modest hepatitis B effect on total death rate, probably through an increase in liver related mortality. HIV/HBV coinfection was not found to affect significantly the frequency of treatment changes after the beginning of HAART. However, a small effect leading to a slight increase in the rate of treatment changes could not be definitely excluded. It seems that due to the limited number of studies on this issue, the topic warrants further investigation.

Μετά την ευρεία χορήγηση των υψηλής αποτελεσματικότητας συνδυασμών αντιρετροϊκών φαρμάκων (HAART), βελτιώθηκε σημαντικά το προσδόκιμο επιβίωσης των HIV οροθετικών ατόμων. Ωστόσο, οι επιπλοκές της συλλοίμωξης με ιούς, όπως της ηπατίτιδας Β (HBV), συνιστούν σημαντικό κλινικό πρόβλημα των HIV+ ασθενών στη σύγχρονη εποχή. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η διερεύνηση της ενδεχόμενης επίδρασης της HIV/HBV συλλοίμωξης στην εμφάνιση AIDS, στη συνολική θνητότητα, στον αριθμό των μεταβολών της αντιρετροϊκής θεραπείας μετά τη χορήγηση του πρώτου HAART θεραπευτικού σχήματος και στην ιολογική ανταπόκριση στη HAART θεραπεία. Επιπρόσθετα, πραγματοποιήθηκε μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών στο συγκεκριμένο επιστημονικό πεδίο. Αποθηκευμένα βιολογικά δείγματα HIV οροθετικών ατόμων ελέγχθηκαν για την παρουσία του επιφανειακού αντιγόνου του HBV (HΒsAg). Δεδομένα κλινικής έκβασης (AIDS ή θάνατος) ελήφθηκαν από το εθνικό αρχείο HIV+ ατόμων. Στην πολυμεταβλητή ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα Poisson και λογαριθμιστικής εξάρτησης. Για την εξέταση της επίδρασης του HBV στον αριθμό των αλλαγών της χορηγούμενης αντιρετροϊκής θεραπείας, εφαρμόστηκε μοντέλο Poisson τυχαίων επιδράσεων και δύο παραλλαγές του μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox. Για να πραγματοποιηθεί η μετα-ανάλυση, αναζητήθηκαν σε ηλεκτρονική βάση δεδομένων οι σχετικές με το θέμα μελέτες και ακολούθησε η εξαγωγή στοιχείων από τις εργασίες που πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής. Έγινε έλεγχος για πιθανή ύπαρξη συστηματικού σφάλματος δημοσίευσης ή ετερογένειας των αποτελεσμάτων των πρωτογενών μελετών. Οι εκτιμητές του συνολικού αποτελέσματος προέκυψαν από την εφαρμογή μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων. Αναλύθηκαν δεδομένα 1.729 HIV οροθετικών ατόμων. Ο επιπολασμός του HBsAg, λαμβάνοντας υπόψη το θετικό αποτέλεσμα σε δύο βιολογικά δείγματα, υπολογίστηκε στο 6,19%. Η πολυμεταβλητή ανάλυση δεν έδειξε επίδραση του HBV είτε στην ανάπτυξη AIDS είτε στη συνολική θνητότητα των HIV οροθετικών ατόμων. Η ιολογική ανταπόκριση των ασθενών στη HAART θεραπεία ήταν ίδια ανεξάρτητα από την παρουσία ή όχι του HBsAg. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στον ρυθμό αλλαγής των αντιρετροϊκών φαρμάκων μετά την έναρξη της HAART ανάμεσα στους HBsAg+ και στους HBsAg- ασθενείς. Στην περίπτωση αυτή, όμως, το αποτέλεσμα ήταν οριακά μη σημαντικό και δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα ύπαρξης μίας μικρής επίδρασης της συλλοίμωξης στον αριθμό μεταβολών των φαρμάκων που χορηγούνται στους HIV+ ασθενείς. Το είδος των αντιρετροϊκών φαρμάκων, η ημερολογιακή περίοδος, η προηγούμενη ή όχι λήψη αντιρετροϊκής αγωγής και η παρουσία ή απουσία AIDS στην έναρξη της HAART αποτελούσαν παράγοντες με στατιστικά σημαντική επιρροή στον ρυθμό μεταβολής της αντιρετροϊκής θεραπείας. Συνολικά 9 μελέτες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση εργασιών για την επίδραση της συλλοίμωξης στην εμφάνιση AIDS. Στατιστικά μη σημαντικό αποτέλεσμα προέκυψε τόσο από το μοντέλο σταθερών όσο και από το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων. Στη μετα-ανάλυση 11 δημοσιευμένων μελετών για το ρόλο της HBV λοίμωξης στη συνολική θνητότητα των HIV+ ασθενών, o συνολικός εκτιμητής ήταν 1,36 με 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,12-1,64. Συστηματικό σφάλμα δημοσίευσης ή στατιστική ετερογένεια των αποτελεσμάτων δεν ανιχνεύτηκε σε καμία από τις δύο μετα-αναλύσεις. Η ανάλυση των πρωτογενών δεδομένων δεν έδειξε αύξηση του κινδύνου κλινικής επιδείνωσης (AIDS ή θάνατος) σε HIV οροθετικά άτομα με θετικό αντιγόνο επιφανείας του HBV. Χρησιμοποιώντας, όμως, τα αποτελέσματα άλλων εργασιών στο ίδιο θέμα και αυξάνοντας το συνολικό αριθμό ατόμων σε 12.382, διαπιστώσαμε αυξημένη συνολική θνητότητα στους ασθενείς με HIV/HBV συλλοίμωξη. Η μετα-ανάλυση, αυξάνοντας τη στατιστική ισχύ, αποκάλυψε την ύπαρξη μίας μικρής επίδρασης του HBV στη συνολική θνητότητα, προφανώς λόγω αύξησης των θανάτων που οφείλονται σε ηπατική βλάβη. Η συλλοίμωξη δεν φάνηκε να επηρεάζει τη συχνότητα αλλαγής των αντιρετροϊκών φαρμάκων, αποτέλεσμα, όμως, που ήταν οριακά στατιστικά μη σημαντικό. Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί η ύπαρξη ελαφρώς αυξημένου ρυθμού μεταβολής της αντιρετροϊκής αγωγής στους HIV/HBV ασθενείς και απαιτείται περαιτέρω επιστημονική μελέτη του θέματος.