Αυξητικοί παράγοντες για την πρόληψη της αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου

Abstract

Objective. Ventricular remodeling is a common corollary of myocardial infarction. We hypothesized that this process may be attenuated by growth hormone, administered as a single high-dose, selectively in the infarct zone, early post-myocardial infarction. Design. The study was conducted in two phases: First phase: In a total of 35 pigs (29±4kg), myocardial infarction was generated by inflation of an over-the-wire angioplasty balloon in the circumflex artery for 60 minutes and 5 further pigs were SHAM-operated. Ten minutes after reperfusion, the pigs were randomized (2:1) to either growth hormone (1 IU/kg) (n=23) or normal saline (n=12), delivered via the balloon catheter. All survivors were treated with captopril and were sacrificed 4 weeks after myocardial infarction. Second phase: Under ether anaesthesia, Wistar rats were intubated and mechanically ventilated using a rodent ventilator. Anaesthesia was maintained with a mixture of oxygen and 2% isoflurane. Rats were randomly allocated to receive a single intramyocardial dose in the anterolateral left ventricular (LV) wall of either GH (0.5µg, GH group), IGF-I (0.5µg, IGF-I group), or normal saline (0.2ml, control group). Five minutes after substance delivery, the left anterior descending artery was ligated near its origin. Twenty four hours after myocardial infarction the survivors were euthanized. Results. First phase: Compared to controls, growth hormone-treated animals displayed lower heart weight (4.1±0.5 g/kg body weight, versus 3.4±0.4 g/kg, respectively, p=0.003) and dimensions (left ventricular short axis diameter 46±7 mm versus 37±6 mm, p=0.01; right ventricular short axis diameter 38±7 mm versus 30±5 mm p=0.001). Growth hormone increased wall thickness in the infarct (6.0±1.8 in controls versus 9.9±3.7 in treated animals, p=0.004) and non-infarct zones (10.6±1.8 in controls versus 15.5±3.8 in treated animals, 139 p=0.0006). A higher microvascular density was observed between both groups in the area of infarction (p=0.03, F=3.9), in the border zone (p=0.05, F=3.5) and the remote area (p=0.002, F-8.6). Additionally, microvascular density was increased in the subendocardium of the areas adjacent (p=0.0007, F=11.2) and remote of the infarction (p=0.00004, F=18.6). Second phase: Ninety rats (218±13) were studied. Of these, 30 (219±13) received GH, 29 (218±14) IGF-1, while the remaining 31 (218±12) received NS and served as controls. Twenty four hours post-MI induction, survival rates were 12/30 in the GH group, 15/29 in the IGF-I group and 14/31 in the control group. There was no significant difference in mortality between the three groups. On the contrary, infarct size was significantly lower in the GH group compared to control (29.9±9.8 versus 42.1±12.1, respectively, p=0.012). Collagen Type I mRNA synthesis was significantly increased between the four groups in the area of infarction (p=0.007, F=6.2) and the border zone (p=0.039, F=3.68), whereas Collagen type III mRNA synthesis was significantly increased in the area of infarction (p=0.009, F=5.99). Additionally, the ratio of Collagen type Ι/ III, was significantly increased in the non- infarcted zone (p=0.004, F=5.74). Fas mRNA synthesis, was significantly increased between groups in the border zone (p=0.017, F=4.92), whereas a tendency for increased Fas mRNA synthesis was observed in the remote area (p=0.03, F=3,27). Conclusions. GH, administered as a single high-dose, selectively in the infarct zone, early post-myocardial infarction attenuates left and right ventricular remodeling after experimental myocardial infarction

Η αναδιαµόρφωση της αριστεράς κοιλίας µετά από έµφραγµα του µυοκαρδίου µπορεί να οδηγήσει στην εµφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας οδηγώντας σε αυξηµένη θνητότητα. Βασική υπόθεση της παρούσας µελέτης είναι ότι η διαδικασία της αναδιαµόρφωσης είναι δυνατό να προληφθεί, µετά από µια πρώιµη-εφάπαξ-εκλεκτική στην εµφραχθείσα περιοχή χορήγηση GH, ή IGF-I. ΜΕΘΟ?ΟΙ: Η µελέτη πραγµατοποιήθηκε σε δυο φάσεις. Στην πρώτη φάση χρησιµοποιηθήκαν συνολικά 40 χοίροι (29±4kg). Στους 35 από αυτούς προκλήθηκε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου µετά από φούσκωµα ενός µπαλονιού αγγειοπλαστικής στην αρχή της περισπωµένης αρτηρίας για 60 λεπτά. Τα υπόλοιπα 5 πειραµατόζωα απότέλεσαν την οµάδα SHAM. ?έκα λεπτά µετά το ξεφούσκωµα του µπαλονιού γινόταν τυχαιοποίηση των πειραµατοζώων σε δύο οµάδες µε κλήρωση για την ενδοστεφανιαία χορήγηση είτε GH (1 IU/kg) (n=23), είτε φυσιολογικού ορού (n=12). Σε όλα τα πειραµατόζωα χορηγούνταν καθηµερινά καπτοπρίλη. Μετά από 4 εβδοµάδες τα πειραµατόζωα οδηγούνταν σε ευθανασία. Στη δεύτερη φάση χρησιµοποιήθηκαν 90 επίµυες (218±13 kg). Πέντε λεπτά πριν την πρόκληση του εµφράγµατος γινόταν τυχαιοποίηση των πειραµατοζώων σε τρεις οµάδες για την ενδοµυοκαρδιακή χορήγηση στο τοίχωµα της αριστεράς κοιλίας είτε GH (0.5µg), είτε IGF-I (0.5µg), είτε φυσιολογικού ορού (0.2ml). Το έµφραγµα προκαλούνταν µετά από µόνιµο αποκλεισµό του πρόσθιου κατιόντος κλάδου. Μετά από 24 ώρες τα πειραµατόζωα οδηγούνταν σε ευθανασία. 135 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Πρώτη φάση: Σε σύγκριση µε την οµάδα ελέγχου, τα πειραµατόζωα που έλαβαν GH παρουσίασαν µικρότερο βάρος καρδιάς (4.1±0.5 g/kg σωµατικού βάρους, έναντι 3.4±0.4 g/kg, αντίστοιχα, p=0.003) και µικρότερες διαστάσεις κοιλιών (βραχεία διάµετρος αριστεράς κοιλίας 46±7 mm έναντι 37±6 mm, p=0.01, βραχεία διάµετρος δεξιάς κοιλίας 38±7 mm έναντι 30±5 mm p=0.001). Η GH οδήγησε σε αύξηση του πάχους του τοιχώµατος της εµφραγµατικής (6.0±1.8 της οµάδας ελέγχου έναντι 9.9±3.7 της οµάδας GH, p=0.004), αλλά και της µη εµφραγµατικής περιοχής (10.6±1.8 της οµάδας ελέγχου έναντι 15.5±3.8 της οµάδας GH, p=0.0006). Η µικροαγγειακή πυκνότητα, αυξήθηκε τόσο στην εµφραγµατική περιοχή (p=0.03, F=3.9), όσο και στην οριακή (p=0.05, F=3.5) και στη µη εµφραγµατική περιοχή (p=0.002, F-8.6). Επίσης, η µικροαγγειακή πυκνότητα ήταν σηµαντικά αυξηµένη και στην περιοχή του υπενδοκαρδίου που γειτνίαζε της εµφραγµατικής περιοχής (p=0.0007, F=11.2), αλλά και της µη εµφραγµατικής περιοχής (p=0.00004, F=18.6). ?εύτερη φάση: Από τα 90 πειραµατόζωα που χρησιµοποιηθήκαν 30(219±13 kg) έλαβαν GH, 29(218±14 kg) IGF-1, ενώ τα υπόλοιπα 31(218±12 kg) έλαβαν φυσιολογικό ορό. Είκοσι τέσσερις ώρες µετά την πρόκληση του ΟΕΜ, τα ποσοστά επιβίωσης µεταξύ των τριών οµάδων δεν παρουσίασαν σηµαντική διαφορά. Το µέγεθος του εµφράγµατος ήταν 29.9±9.8 για την οµάδα GH, 36.2±9.0 για την οµάδα IGF-I και 42.1±12.1 για την οµάδα ελέγχου. Η διαφορά ήταν στατιστικά σηµαντική µεταξύ των οµάδων GH και ελέγχου (p=0.012 ). Η έκφραση του γονιδίου Collagen type I, παρουσίασε σηµαντικές µεταβολές µεταξύ των οµάδων τόσο στην εµφραγµατική (p=0.007, F=6.2), όσο και στην οριακή ζώνη (p=0.039, F=3.68), ενώ η έκφραση του γονιδίου Collagen type III παρουσίασε σηµαντικές µεταβολές µεταξύ των οµάδων στην εµφραγµατική ζώνη (p=0.009, F=5.99).