Η χορήγηση αλλοπουρινόλης ως αντιοξειδωτικού παράγοντα στην πρόληψη της μετα-αναστροφής ενδοσκοπικής χολαγγειο-παγκρεατογραφικής παγκρεατίτιτδας: κλινική μελέτη

Abstract

Introduction and aims of study: Acute pancreatitis is the most common complication of endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP), occuring in 1%-2% of patients undergoing the procedure in most large series (0 - 40% in smaller series). The majority of patients have a mild course, with rapid resolution of symptoms and no sequalae, but acute necrotizing pancreatitis, although uncommon, is well recognized. Most attempts to prevent post-ERCP pancreatitis have been disappointing. Recently, clinical applications of protease inhibitors such as gabexate have shown that medical therapy may be successful in reducing pancreatic complications after ERCP, although the high cost and complexity of administration of these drugs limit their widespread use. There is some evidence, based on experimental models, that allopurinol may reduce postprocedural rates of hyperamylasemia, edema of the pancreas and true post-ERCP pancreatitis. Allopurinol, a specific xanthine oxidase inhibitor, prevents the generation of oxygen-derived free radicals and is expected to block the early events in the cascade leading to pancreatic injury. The aim of this prospective study was to determine the effect of prophylactic use of oral allopurinol on the incidence of post-ERCP pancreatitis. Material and Methods: 250 patients were randomized to receive either 600 mg allopurinol orally (Group A) or placebo (Group B), 2h prior to ERCP. Pancreatitis was considered to be present when there was upper abdominal pain with tenderness, need for narcotics analgesia, serum amylase more than three times the upper normal limit and prolonged hospitalization (>24h). Sex, age, sphincterotomy, pre-cut technique, pancreatic duct visualization, acinarization, presence of nephrogram and hospitalization were tested for significance as risk factors using multivariate analysis. Results: 125 patients were included in Group A and 118 patients were included in Group B. The incidence of pancreatitis (17.8% vs. 3.2%, p<0.05) was higher in the placebo group than in the allopourinol-pretreated group. The overall incidence of pancreatitis was 10,29%. Multivariate analysis showed that i) “Hospitalization” was a significant risk factor in favor of allopourinol group (x2=27,10;p<0,001) meaning that patients who receive allopourinol have a statistically less significant risk for prolonged hospitalization and ii) . women of placebo group had a ten fold odds ratio to suffer from pancreatitis than men in the same group becoming equal when they received allopourinol. Conclusions: Pretreatment with oral allopurinol decreases the incidence of post-Ercp pancreatitis, the length of hospitalization and reduces the risk of women to suffer from post-ERCP pancreatitis.

Εισαγωγή και σκοπός της μελέτης: Η οξεία παγκρεατίτιδα είναι η πιο συχνή επιπλοκή της ανάστροφης ενδοσκοπικής χολαγγειο-παγκρεατογραφίας (endoscopic retrograde cholangio-pancreatography), με συχνότητα που κυμαίνεται γύρω στο 1%-2% στις περισσότερες μεγάλες σειρές (0-40% σε μικρότερες σειρές). Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν μια ήπια κλινική πορεία, με γρήγορη υποχώρηση των συμπτωμάτων και χωρίς επιπτώσεις αλλά, αν και σπάνια, η νόσος μπορεί να εμφανιστεί με τη μορφή της οξείας νεκρωτικής παγκρεατίτιδας. Οι περισσότερες προσπάθειες για την πρόληψη της μετα-ERCP παγκρεατίτιδας ήταν απογοητευτικές. Πρόσφατα, η χορήγηση αναστολέων των πρωτεασών, όπως το gabexate, έδειξε ότι ενδεχομένως η φαρμακευτική θεραπεία μπορεί να ελαττώσει την εμφάνιση της μετα-ERCP παγκρεατίτιδας, αν και το υψηλό κόστος και η δυσκολία στη χορήγηση αυτών των παραγόντων καθιστά τη χρήση τους προβληματική. Υπάρχουν ενδείξεις, που βασίζονται πάνω σε πειραματικά μοντέλα, ότι η αλλοπουρινόλη ελαττώνει την υπεραμυλασαιμία, το οίδημα του παγκρέατος και ακόμα την αληθή μετα-ERCP παγκρεατίτιδα. Η αλλοπουρινόλη, ένας ειδικός αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης, αποτρέπει την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου και μ’ αυτό τον τρόπο πιθανολογείται ότι μπορεί να αναστείλει την αλληλουχία των γεγονότων που συμβαίνουν στα πολύ πρώιμα στάδια της οξείας παγκρεατίτιδας. Σκοπός της προοπτικής αυτής μελέτης είναι να εξετάσει το αποτέλεσμα της προφυλακτικής χορήγησης αλλοπουρινόλης από του στόματος στην εμφάνιση και τη βαρύτητα της μετα-ERCP παγκρεατίτιδας. Υλικό και Μέθοδος: 250 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε 600 mg αλλοπουρινόλη (Ομάδα Α) είτε placebo (Ομάδα Β), 2 ώρες πριν την εξέταση. Η παγκρεατίτιδα ορίστηκε ως επιγαστρικός πόνος με κοιλιακή ευαισθησία που χρήζει ναρκωτικής αναλγητικής αγωγής, συνοδεύεται από αύξηση της αμυλάσης του αίματος πάνω από τρεις φορές σε σχέση με το ανώτερο φυσιολογικό όριο και ο άρρωστος παραμένει στο νοσοκομείο πέραν των 24 ωρών. Το φύλο, η ηλικία, η σφιγκτηροτομή, η τεχνική pre-cut σφιγκτηροτομής, η σκιαγράφηση του παγκρεατικού πόρου, η παρεγχυματογραφία, η εμφάνιση νεφρογράμματος και η νοσηλεία αναλύθηκαν με πολυπαραγοντική ανάλυση προκειμένου να διαπιστωθεί αν επηρεάζουν την εμφάνιση της παγκρεατίτιδας. Αποτελέσματα: Στην ομάδα Α συμπεριλήφθηκαν 125 ασθενείς και στην ομάδα Β 118 ασθενείς. Το συνολικό ποσοστό εμφάνισης της παγκρεατίτιδας ήταν 10,2%. Η συχνότητα εμφάνισης της παγκρεατίτιδας στην ομάδα placebo ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερη από την ομάδα της αλλοπουρινόλης (17,5% vs. 3,2%, p<0,05). Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι: α) Η ημέρες νοσηλείας ήταν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου (x2=27,10;p<0,001) υπέρ της ομάδας των ασθενών που έλαβε αλλοπουρινόλη δηλαδή οι ασθενείς που λαμβάνουν προληπτικά αλλοπουρινόλη έχουν μικρότερο χρόνο νοσηλείας και β) οι γυναίκες που έλαβαν placebo είχαν 10 περίπου φορές περισσότερες πιθανότητες σε σχέση με τους άντρες να εκδηλώσουν μετα-ERCP παγκρεατίτιδα. Η πιθανότητα αυτή εξισωνόταν όταν οι γυναίκες λάμβαναν προληπτικά αλλοπουρινόλη. Συμπεράσματα: Η προφυλακτική χορήγηση αλλοπουρινόλης ελαττώνει την συχνότητα εμφάνισης της μετα-ERCP παγκρεατίτιδας, ελλατώνει την νοσηλεία των ασθενών και ελαττώνει τον κίνδυνο των γυναικών να εκδηλώσουν μετα-ERCP παγκρεατίτιδα.